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耐热保护剂活疫苗冻干技术
现代畜牧网 http://www.cvonet.com 2016/7/27 9:17:49 关注：513 评论： 我要投稿
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耐热保护剂冻干活疫苗需要经历从研制到生产一系列过程，产品有7种，为了便于管理和生产，把它分为5种类型，主要以冻干工艺接近进行划分，其中尤以鸡传染性支气管炎活疫苗不易冻好。本文简要介绍该耐热保护剂冻干活疫苗的特征以及冻干方法。
由于鸡传染性支气管炎活疫苗的溶液粘度大，冻结后，表面会形成一种类似塑料的薄膜，透气性较差，升华缓慢，因而产品装箱时，瓶子相互间不要装得太紧，让瓶子与板层充分接触，这样有利产品温度传导。
1、预冻
预冻的目的就是使液态变固态，冻结好才能真空干燥。冻干产品大多数都是溶液和悬浮液的混合物，在冻结时会发生变化，有些产品会形成玻璃态，有些产品也会形成结晶态。如果产品冻结成玻璃态，由于没有升华气流通道，干燥将受到影响或导致失败；如果产品冻结成结晶态，则由于晶体之问有间隙，升华气流能较顺利地通过，产品容易干燥。
预冻是放热的过程，只有把产品放出的熔化热移走之后才会冻结，因此预冻时，当板层达到设定温度后，需要维持一定的时间，其长短与产品的装量、容器及产品的共晶点有关。
预冻时间可根据下面描述的一种从产品的冻结区传递到冷却介质的能量的简单方法来设定。
式中：te-冷冻时间；△J初始冷冻点和最终温度之间的焓差；△T冷冻点和冷冻介质之间的温度差；d一平行于有效热传递方向上产品的厚度；ρ一冷冻产品的密度；λ一冷冻产品的热导率；Ksu一冷却介质和冻结区之间的表面传热系数。
上式显然在平常使用中比较麻烦，因为必须熟悉各种变量的系数，才能计算出准确的时间。下面介绍一个估算的方法，是将含有固体成份4％的溶液装入小瓶内，灌装高度27 mm时得出来的数据。0~-l0℃，大约0.15℃／min；0～-l4℃，大约0.18℃／min；-l4℃～-30℃，大约0.73℃／min；0～-30℃，大约0.3℃／min。
为防止在第一阶段升华时产品熔化，保证冻结好，鸡传染性支气管炎活疫苗（装量2 mL）板层温度为-40℃、维持时间是2～2.5 h。预冻时间太短，产品没冻实，很可能在第一阶段升华中后期解冻、起泡和崩解；时间太长，延长冻干周期，耗能高。
2、第一阶段升华
升华就是从冻结产品移走水分的一个干燥过程，水分被移走后，就会留下所需的产品。
冷冻干燥基本原理就是在低温的情况下，通过压力差所提供的动力把水分移走。冻干机中有两个大的密闭容器，一个是冻干箱，一个是冷阱，它们由主阀相连。在干燥阶段，冻干箱的板层上放有含水的冻结产品，这些产品的温度决定了冻干箱的饱和蒸汽压，此时冷阱制冷的表面温度也决定了冷阱内的饱和蒸汽压，二者存在压差，把主阀打开时升华就开始了。
假设在干燥过程中，冻干箱的产品温度在一40℃，冷阱的制冷表面温度也在一40℃，这时两个容器内的饱和蒸汽压相等，都是0.12 mbar，如果打开主阀，冻干箱与冷阱无论温度和蒸汽压都相等，即处于平衡状态，没有建立压力差，也就没有水汽流动。当冷阱的温度降低到一60℃，则冷阱内的饱和蒸汽压降为0.011 mbar，二者压差达0.11mbar，如果打开主阀，由于冻干箱的压力大于冷阱的压力，冻干箱的水汽将流向冷阱，并在冷阱的制冷表面凝华成冰霜，只要冷阱的制冷表面温度维持在一60℃，冷阱的饱和蒸汽压就能维持在0.011mbar，就可提供升华的动力。由此可见冷阱的温度必须低于冻干箱的温度，而真空泵的任务是尽可能地排除不凝集的气体。
为了加快升华速度，缩短冻干时间，必须在第一阶段干燥时对产品进行加热，也就是通过增大二者压差来提速。而板层加热温度对产品的影响极大，它应根据以下的原则来确定：第一，产品温度应低于共晶点和崩解点温度5℃；第二，冻干箱压力应是产品温度所对应的饱和蒸汽压的10％～30％；第三，冷阱温度应低于产品温度20℃。如果上述三点均满足的话，则板层温度可以再升高；如果有一点已接近或达到最大值时，则不能再提高板层温度。
例如产品温度是一30℃，对应的饱和蒸汽压是0.37 mbar，10％一30％是0.0370.111 mbar，上限时还有对流存在。
产品加热过大过小都会对冻干有影响，增加产品温度固然有利升华，但加热过大必将引起产品微解冻、起泡和崩解，导致冻干失败；加热过小则会导致延长冻干时间。产品加热时，冻干箱的真空度也会随着温度的增高而发生变化，箱压强控制在0.150.25 mbar为宜，过大过小都不好，真空度高于0.25 mbar很容易使产品熔化。
升华阶段的时间长短与产品的品种，产品的共晶点和崩解点，容器内分装的厚度，预冻的工艺，升华时板层的温度，升华时冻干箱的真空度等有关。共晶点和崩解点高的产品则升华时间短，容器内分装厚度小升华时间短，预冻时形成了有利于升华的结晶则升华时间短，升华时板层温度和冻干箱真空度控制合理则升华时间短。从外表观察，容易干燥的产品每小时大约可干燥1 mm的厚度，比较难干燥的产品则小于1 mm的厚度。
鸡传染性支气管炎活疫苗第一阶段升华：板层温度为-6℃，维持时间是15～17 h（真空控制暂不用）。用此方法，板层温度被加热到设定值3 h后，箱压力此时达到最大值0.2 mbar左右，到该时段结束，箱压力大约在0.08 mbar左右。也可用真空控制的方法完成第一阶段升华，箱压力控制在0.12～0.20 mbar，维持时间是15 h。对比两种方法，出箱后，产品品质前者比后者要好。
3、第二阶段干燥（解吸干燥）
在升华阶段结束之后，所有的冰已经消失，产品温度逐渐上升到加热设定的温度，但是产品并没有完全干燥，仍然会有7％以上的残余水分，因此水分含量还必须降低，使产品残余水分降到2％以下就是这一阶段主要的目的。残余水分的含量取决于下列因素：产品的性能，干燥箱内的真空度，干燥产品的最高许可温度，第二阶段干燥持续的时间。
此时可以把温度设定到产品最高允许温度上，另外，由于冻干机负荷越来越小，真空度变得越来越好，冷阱的温度变得越来越低。为了加快残余水分升华速度，可以打开掺气阀对箱真空度进行控制，至于真空度及维持时间的长短是根据不同产品来制定的。
解吸干燥持续时间的长短是根据试验确定的，主要考虑水分的含量要求。对于热敏物质，长时间地处在一个较高的温度可能会引起活性的降低。在同样的温度下，增加解吸的持续时间，残余水分含量下降，相反则增高。因此必须使解吸过程与整个冷冻干燥的持续时间，以及产品在较高温度下的稳定性互相一致。
鸡传染性支气管炎活疫苗第二阶段升华：板层温度为+28℃，维持7～9 h，真空控制在0.15～0.22 mbar，出箱前3 h结束。
解吸干燥的后期，由于产品中逸出水分极少，冻干箱的真空会很高，冷阱的温度会很低，产品温度已达到板层设定的温床并维持23 h，这就表明产品已接近干燥完毕。
此时可以用压力升高试验法判定干燥是否到达终点，关闭冻干箱和冷阱间的主阀较短时间，如果冻干箱的压力升高得很少，则表示产品已经干燥完；如果压力升高很多，则表示还需继续干燥。现代冻干机均可自动做压力升高试验，例如设定主阀的关闭时间为90 s，关阀后压力升高的允许数值为0.05 mbar，关阀的间隔时间为20 min，在冻干的最后一个区段时间结束时，做压力升高试验。当最后一个区段时间结束时压力升高试验就自动开始。冻干机不停机，而是关闭主阀90 s，如果90 s内压力升高的数值没有超过0.05 mbar，则压力升高试验通过，冻干机停机；如果90 s内压力升高的数值超过0.05 mbar，则压力升高试验没有通过，冻干机继续运转20 min后再次关闭主阀90 s，继续做压力升高试验，直到压力升高数值小于0.05 mbar，压力升高试验通过。没有自动做压力升高试验，也可以通过手动的方式来完成，重复上述的过程即可，此时产品压塞既可出箱。
冻好的产品，体积应几乎不变，保持原来的结构，不会发生浓缩现象，颜色一致，疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，立即恢复原来的状态。
如果冻出的产品全部合格，冻干时间也合适，那么该冻干曲线是成功的。如果干燥后的产品不理想，某些项目不合格，那么要对冻干曲线作适当的调整。对于有自动程序控制的冻干机，可以把成熟的工艺曲线输入设备里，由机器来完成这些过程，既可以避免人员误操作，又保证同样产品质量的一致性。
4、产品的缺陷与解决方法
产品抽空时有喷发现象这是由于产品还没有冻实时就抽真空的缘故，预冻温度还没有低于共晶点温度，或者已低于共晶点温度，但时间还不够，产品的冻结还未完成。解决方法是降低预冻温度和延长预冻时问。
4.2 产品有干缩和鼓泡现象这是由于在升华干燥过程中出现了局部熔化，由液体蒸发为汽体，造成体积缩小，或者干燥产品溶入液体之中，造成体积缩小，严重的熔化会产生鼓泡现象，原因是加热太高或局部真空不良使产品温度超过了共晶点或崩解点温度。解决方法是降低加热温度和提高冻干箱的真空度，控制产品温度，使它低于共晶点或崩解点温度5℃。
4.3 产品上层好、下层不好升华阶段尚未结束，提前进入解吸阶段，这等于提前升高板层温度，结果下层产品受热过多而熔化。解决方法是延长升华阶段的时间；有些产品由于装载厚度太大，或干燥产品的阻力太大，当产品干燥到下层时，升华阻力增加，局部真空变坏也会引起下层产品的熔化。解决方法是降低板层温度和提高冻干箱的真空度。
4.4 产品水分不合格解吸阶段的时间不够，或者解吸干燥时没有采用真空调节，或用了真空调节，但产品到达最高许可温度后未恢复高真空。解决方法是延长解吸干燥的时间，使用真空调节并在产品到达最高许可温度后恢复高真空。
4.5 产品溶解性差 产品干燥过程中发生局部浓缩，例如产品内部有夹心的硬块，它是在升华中发生熔化，产生蒸发干燥浓缩造成的。解决方法是适当降低板层温度，提高冻干箱的真空度或延长升华干燥的时间。
4.6 产品失真空真空压塞时，瓶内真空良好，但贮存后不久即失真空，可能是瓶塞不配套或铝帽压得太松，漏气而失真空。解决方法是更换瓶塞或调整压铝帽的松紧度；也可能是产品含水量太高，由水蒸汽压力引起的失真空。解决方法是延长解吸阶段的时间。
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