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营养感应、营养应答和营养应激
现代畜牧网 http://www.cvonet.com 2018/2/26 22:41:33 关注：361 评论： 我要投稿
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除环境和遗传因素之外，营养是制约哺乳动物从受精卵、出生到发育成熟的重要因素。在动物生长发育和细胞代谢过程中，存在着一系列的营养摄取、消化、吸收、代谢、转运和利用的进程和调节，使机体实现内部稳态和适应不断变化的外部环境。
包括人在内的高等动物都是由细胞组成，为了深入揭示生命本质和营养的意义，后续将以细胞作为研究靶标。从生物进化的角度看，随着外界营养因素的不断变化，动物机体进化出一套完善的营养感应（Nutrition Sensing）和营养应答（Nutrition Response）反馈系统。该系统首先让细胞随时感知外界营养水平：当营养素充足时，细胞感知并获取养分来加速自身的生长和代谢； 当营养素缺乏时，细胞通过调节自身代谢水平，激活自噬来达到养分的循环利用从而维持其存活；如果一种或多种营养素浓度过高或过低时，由于过高的代谢水平而诱发营养应激（Nutrition Stress），导致细胞损伤甚至死亡。近年来，细胞自噬的发现及其反馈调节机制的阐明为营养感应和营养应答反馈系统提供了全新模式。细胞自噬作为细胞感应营养水平的关键应答通路，对维持细胞的存活至关重要。当自噬被异常激活会引起细胞损伤，最终导致细胞死亡。营养应答和营养应激是细胞感知营养水平做出的2种截然不同的反应。营养应答是当细胞感知营养水平变化、激活下游的信号通路并最终达到细胞代谢平衡的过程。而营养应激是细胞由于外界的营养素水平异常引起代谢异常并最终引起细胞应激，此时细胞的代谢稳态被打破，细胞受到损伤。
本综述首次将营养感应、营养应答和营养应激的概念进行整合，并以自噬机理作为核心进行机理阐述，为开展营养与机体的互作研究提供新的思路和理论依据。
1 细胞营养感应的核心蛋白复合体
营养感应是细胞感知外界养分并做出反应的起始阶段，其中最重要的2个营养感应复合体是AMPK和mTORC1。
AMPK 复合体是细胞感知能量水平的关键性激酶，它的激活或抑制可以控制细胞对能量物质的代谢。AMPK 复合体由α、β 和γ 亚基组成，而γ 亚基可以直接结合细胞质中的AMP、ADP或ATP来控制AMPK 的磷酸化水平。当细胞代谢水平不足或者葡萄糖缺乏时， AMP/ATP或ADP/ATP上升，从而激活AMPK 通路加速分解代谢来增加ATP的合成；相反，当ATP充足时， AMPK受到抑制，细胞的分解代谢减慢。所以，肌肉和肝脏的糖原分解和葡萄糖摄取受AMPK的严格调控以达到细胞能量水平的平衡。
mTORC1是细胞感受氨基酸和生长因子水平的一个关键激酶复合体，控制着蛋白合成、细胞分裂和分化。当氨基酸水平充足时，mTORC1被激活，细胞生长加速。目前，研究发现谷氨酰胺、精氨酸和亮氨酸可分别通过ARF1、CASTOR1及SESTRIN直接激活mTORC1，这3种氨基酸水平对mTORC1活性的调控至关重要。
2 营养应答与细胞自噬
细胞自噬作为一个独立的研究领域，于2016年获得诺贝尔生理学或医学奖。为适应多变和复杂的外界环境，生物体进化出一套通过降解自身物质来达到养分暂时供给的系统，该系统在抵御微生物感染、清除异物方面也起到重要的作用。
自噬体和溶酶体是自噬的2个关键细胞器。当外界营养缺乏时，自噬被激活，参与自噬体组装的蛋白被招募到自噬前体膜上，随着膜的延伸和弯曲，特异或非特异地将内容物包裹并形成闭合的双层膜结构。自噬体形成后，便会和溶酶体融合形成自噬溶酶体；溶酶体中的酸性水解酶可以降解自噬体包裹的内容物，并进行回收利用。在自噬的起始阶段，ULK1 和VPS34 作为两大关键的激酶复合体参与招募自噬相关蛋白ATGs 和脂类的合成，从而实现膜的延伸。ULK1 复合体由ULK1、ATG13、FIP200 组成。VPS34 则由VPS34、P150、ATG14、Beclin1 或UVRAG 组成。自噬体和溶酶体的融合过程称为自噬体的成熟，该过程需要SNARE 蛋白的参与，介导自噬体膜和溶酶体膜的接触和融合，对于自噬体内容物的降解至关重要。
自噬的水平受外界营养素水平的调控。AMPK 和mTORC1 作为细胞内营养的中枢感受器，可以直接调节自噬的水平，从而达到调控细胞代谢的目的。
当细胞的能量水平不足时，AMPK 感知能量水平不足而被激活， 而AMPK 可以直接作用ULK1 和VPS34 复合体来诱导自噬。同时，AMPK 的激活可以抑制mTORC1 的活性， 从而通过TSC1/TSC2 来诱导自噬。研究表明，AMPK 的激活可以直接磷酸化VPS34 和BECLIN1，加速自噬的起始和膜的延伸。
当总氨基酸缺乏，特别是谷氨酰胺、精氨酸和亮氨酸缺乏时，mTORC1 不能被招募到溶酶体膜上， 其活性被抑制。有研究表明，mTORC1 的激活依赖于其定位到溶酶体膜上。mTORC1通过CASTOR、RagGTPase等蛋白最终招募到溶酶体膜，溶酶体膜上的Rheb 活化mTORC1， 从而激活mTORC1， 此转位过程依赖于谷氨酰胺、精氨酸和亮氨酸。
3 营养应激与自噬性死亡
营养应激是由于外界特殊的营养环境、细胞内代谢的失衡甚至紊乱引起的应激。自噬作为细胞感应营养物质的下游通路，可以通过循环利用营养素来维持胞内代谢的相对平衡。但是当细胞的养分过多或者过少造成应激导致自噬过度激活时，会造成细胞器损伤甚至细胞自噬性死亡。
研究发现，在饥饿状态下，细胞会出现区别于坏死和凋亡的第3 种细胞死亡类型，这种死亡的细胞中含有大量的自噬体、溶酶体及内质网碎片。当人为激活自噬时，这种细胞死亡也会发生，且通过抑制细胞自噬可以缓解细胞死亡。当动物体或者细胞处于饥饿状态时间过长，自噬处于持续激活，自噬性死亡就会发生。在临床上，也发现了脂肪肝病人中的自噬性肝细胞死亡。通过高通量测序发现，Na+-K+-ATPase 是造成自噬性坏死的关键蛋白，而抑制该蛋白的活性能缓解自噬性坏死。
4 对未来基础研究和生产应用的意义
以猪的营养研究为例，如何更加均衡、有效地为哺乳和断奶阶段仔猪供给营养是养殖领域的一个尚未解决的问题。初生仔猪生长发育快，营养素需求量更大。同时，该阶段仔猪很容易出现营养应激，且易出现较高的死亡率。仔猪在出生和断奶时，营养应激会诱导自噬。研究自噬的发生和应激以及仔猪死亡的关系有利于阐明仔猪死亡的生理学基础，从而为靶向性地开发功能性营养活性物质和营养干预措施奠定理论基础。（参考文献略）
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| 文章作者：何龙，马曦 中国畜牧杂志 文章编辑：一米优讯 |
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