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天然淋巴细胞在肠黏膜免疫中的作用


现代畜牧网 http://www.cvonet.com 2018/7/26 16:24:10 关注:820 评论: 我要投稿

  天然淋巴细胞(Innate lymphoid cells,ILCs)是新发现的一类重要淋巴细胞亚群,它们起源于普通淋巴祖细胞,不同于T、B淋巴细胞。ILCs 不表达抗原受体,在微生物的刺激下可快速活化并进入靶器官参与免疫应答。ILCs 位于黏膜表面,可增强免疫反应,维持黏膜的完整性,在黏膜屏障炎症性反应及组织损伤中发挥重要作用。本文简要阐述了ILCs 的分类、分化和迁移及在肠黏膜免疫中的作用。
  1 ILC 的分类
  ILCs 根据其表型、调控因子及分泌的细胞因子不同可分为ILC1s、ILC2s 和ILC3s 3 种类型, 这3 种ILCs 在功能上与辅助性T 细胞(T-helper-cell,Th)相似,因此又称为Th 的镜像细胞。
  ILC1s 在功能上与辅助性T 淋巴细胞1(T-helper,Th1)类似,均可分泌I 型细胞因子,即肿瘤坏死因子(Tumour Necrosis Factor,TNF)和干扰素γ(Interferon-γ ,IFNγ ),因此,又称为Th1 的镜像细胞。ILC1s 包括分泌TNF 和IFNγ 的自然杀伤细胞(Natural Killer,NK)和其他分泌IFNγ 的天然淋巴细胞。早在1975 年研究发现,NK 细胞对肿瘤细胞具有细胞毒性作用。因此,作为天然效应淋巴细胞,NK 细胞在肿瘤监视、感染病毒细胞的清除及扩大炎症反应方面发挥重要的生物学效应。NK 细胞分布于二级淋巴器官、血液及外周器官,它们通过其表面的一系列受体如自然细胞毒性受体46(Natural Cytotoxicity Receptor46,NKp46) 及NK1.1 来识别和杀伤靶细胞。与NK 细胞相比,不分泌TNF 的ILC1s 细胞毒性较弱,它们可表达转录调控因子Tbet(T-box-family Transcription Factor), 促进其合成IFNγ ,因此,又称为Tbet ILC1s。
  ILC2s 是Th2 的镜像细胞,可分泌II 型细胞因子如IL-5、IL-9 及IL-13。ILC2s 分布于血液、淋巴组织(如脾脏和骨髓)、非淋巴组织(如肝脏、肾脏、内脏脂肪组织等)、黏膜组织(如肺、肠黏膜等)。在人和鼠中,ILC2s 通过表达高水平的转录因子GATA 结合蛋白3(GATA Binding Protein 3, GATA-3)来调节ILC2s 发育和II 型细胞因子的分泌。除分泌II 型细胞因子外,ILC2s 还可促进肥大细胞、T 细胞(分泌IL-5 的T 细胞)增殖及杯状细胞分泌黏液。机体在寄生虫、病毒感染及过敏反应时,ILC2s 被激活。ILC2s 还与人类的一些慢性疾病如肺、肝脏纤维化有关。
  ILC3s 由3 种不同细胞亚型组成,即表达趋化因子受体6(Chemokine Receptor 6,CCR6)的淋巴组织诱导ILC3s(Lymphoid-Tissue Inducer,LTi)、表达NKp46 的ILC3s(NKp46-ILC3s)、既不表达CCR6 又不表达NKp46 的ILC3s(DN-ILC3s)。这3 种类型的ILC3s 均受转录因子视黄酸相关孤儿受体γ t(RetinoicAcid-Related Orphan Receptor γ t, RORγ t)调控和IL-23和( 或)IL-1β 刺激而激活, 并分泌17 型细胞因子IL-22 或IL-17。因此,ILC3s 又称为Th17 的镜像细胞。ILC3s 分布于小肠黏膜固有层(人和鼠),在肠黏膜免疫中发挥重要作用。
  2 ILCs 的分化和迁移
  ILCs 与获得性免疫系统的淋巴细胞均来源于普通淋巴细胞祖细胞(CLP),但ILCs 祖细胞分化需要许多转录因子如白介素3 核因子(NFIL3)、转录抑制因子DNA 结合蛋白2(Id2)、胸腺细胞相关迁移蛋白(TOX)、GATA-3 及早幼粒白血病锌指(PLZF),此外,Th 的3 种转录因子T-bet、GATA-3 和RORγ t 在ILCs 的生成和维持中也发挥重要作用。存在于骨髓的CLP 在转录因子NFIL3 和TOX 作用下分化为ILC/NK前体细胞,在Eomes、T-bet 和Id2 的作用下最终转化为成熟的NK 细胞。ILCs 前体细胞在Id2、GATA-3 作用下转化为LTi/ILC 前体细胞,在RORγ t 作用下LTi/ILC 前体细胞转化为LTi。在Id2 和PLZF 作用下,LTi/ILC 前体细胞转化为ILCs 前体细胞,ILCs 前体细胞在T-bet 作用下分化为ILC1s。在GATA3、T 细胞因子1(TCF1)、RORα、独立生长因子(GFI1) 的作用下ILCs前体细胞分化为ILC2s。在RORγ t、芳香烃受体(AHR)、T-bet 作用下ILCs 前体细胞分化为NK46+ILC3(图1)。

  ILCs 的祖细胞可表达归巢受体(Homing Receptor,HRs), 在HRs 的作用下,ILCs 从骨髓迁移到外周组织如淋巴组织或非淋巴组织。ILC1s 和ILC3s 则是先迁移至肠相关淋巴组织如肠系膜淋巴结(Mesenteric Lymph Nodes,MLN), 待功能发育成熟再由肠系膜淋巴结迁移至小肠黏膜。目前发现NK46+ILC3 也能从小肠黏膜迁移至MLN。经过迁移,ILCs 广泛分布于机体的小肠、皮肤、肺脏及脂肪组织,而且不同的ILCs 分布于不同组织,ILC2s 主要分布于皮肤、脂肪组织及小肠黏膜层,ILC1s 分布于小肠黏膜上皮层,ILC3s 分布于小肠黏膜固有层。
  3 ILCs 在肠黏膜免疫中的作用
  (略)
  4 小 结
  存在于黏膜表面的ILCs 在维持肠黏膜的完整性、黏膜屏障功能方面发挥重要的作用。在ILCs 的功能研究中,与肠黏膜免疫相关ILCs 功能的研究将为治疗和预防人及动物肠道疾病提供新思路。自在小肠中发现ILC3s 以来,ILCs 的分类及其在人、鼠肠道疾病的调控作用等方面研究取得了很大的进展,但还存在一些问题, 如在早期抗病原入侵/ 感染免疫反应中,ILCs 与获得性免疫的Th 细胞在分化的转录因子及功能上是相似的, 二者是否存在互作关系不得而知。除上述3 种ILCs 外, 其他ILCs 鲜见报道,因此,有必要对ILCs 的分类进行进一步研究。ILCs 大量的研究集中于小鼠,通过基因缺陷鼠研究各种ILCs 发育、分化及功能,在其他动物(如猪、鸡等)未见报道,其他动物的ILCs 的研究还需要有效的介入手段。
  在畜禽生产中,仔猪的断奶应激、畜禽的肠道病原微生物感染往往导致肠道屏障功能受损、动物腹泻、生长迟滞,给养殖业造成巨大经济损失。ILCs 在促进黏膜免疫反应、限制共生菌和日粮抗原所引起的炎症、调节肠道损伤修复等方面发挥重要作用。因此,对畜禽ILCs 分类及功能的深入研究,将对预防和治疗畜禽肠道疾病提供新的思路。(参考文献略)

文章作者:朱惠玲,刘玉兰 中国畜牧杂志     文章编辑:一米优讯     
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