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尽管自1878年以来，全球已记录了许多疑似高致病性禽流感病毒（HPAIV）暴发，但直到1959年，研究人员才在苏格兰暴发的流感疫情中首次确认了HPAIV，其中包括甲型H5N1亚型流感病毒。H5N1及其基因变异体（H5N2、H5N5、H5N6和H5N8）已被发现在养殖家禽和野生鸟类中广泛传播，并导致大量死亡【1，2】。H5Ny高致病性禽流感病毒对大多数养殖家禽是致命的，因此对这些感染的家禽进行扑杀通常用于防止病毒进一步传播。此外，一些H5Ny禽流感病毒具有人畜共患和大流行的潜力，它们已被证明能够跨越物种屏障，传播给包括人类在内的哺乳动物。目前，亚欧大陆和非洲正在经历新一轮高致病性H5Ny禽流感的爆发，对这些新出现病毒进行严密监视和严格管控，对避免其向人类外溢、导致新的毁灭性大流行是至关重要的。
在流感病毒的四种类型（A到D）中，A型倾向于人畜共患，其天然宿主被认为是水鸟。A型流感病毒根据两种病毒糖蛋白的抗原性进一步分为不同的亚型，即血凝素（HA，其中有18个亚型，H1至H18）和神经氨酸酶（NA，其中有11个亚型，N1至N11）。目前，禽流感病毒中大多数HA-NA组合已经被确定，其主要通过两种机制进化，即由点突变引起的遗传漂变和通过片段基因组的重组进行的遗传交换。这两种机制都可以赋予禽流感病毒新的遗传特征，这些特征可能会影响其传染性、致病性，甚至抗原性。
在一个亚型中，流感病毒可以根据HA基因序列的相似性进一步分为不同的分进化支和亚进化支。为此，科学家们基于HA基因序列的特征和序列同源性提出了一个统一的命名系统来描述 H5Ny AIVs 的不断进化。在该系统中，当分进化枝和亚进化枝的平均成对核苷酸距离与已知进化枝的比率超过1.5％时，就可以将它们定义为二阶，三阶或四阶进化枝，并分配了一个数字“地址”，以将它们链接到其原始进化枝。例如，在H5的不同进化枝2.1中，满足进化枝定义的三阶进化枝被指定为进化枝2.1.1和2.1.2，依此类推。
最早被发现的H5Ny HPAIV病毒株被称为 A/Goose/Guangdong/1/1996 (H5N1)，于1996年在中国被鉴定【1】。自那以后，H5亚型的HA基因进化成了不同的分进化支和亚进化支【3，4】；从2010年开始，分支2.3.4逐渐在全世界占据主导地位。H5N8禽流感病毒分支2.3.4于2010年在中国江苏的一个市场上的家禽中首次分离出来。2014年初，这种H5N8禽流感病毒在韩国和日本的家养和野生鸟类中爆发。随后的一项常规监测研究显示，早在2013年11月，中国浙江的家禽中就已经存在类似韩国的H5N8禽流感病毒。2014年末，在俄罗斯和其他几个欧洲国家以及美国也发现了类似的H5N8禽流感病毒。此外，在加拿大还发现了包含与H5N8相关的基因片段的H5N2病毒。贝叶斯系统发育分析显示，H5Ny禽流感病毒从亚欧大陆传入北美可能是由于2014年8月长途迁徙的候鸟途经白令海峡造成的【5】。 2016年，中国，蒙古，俄罗斯，欧洲和印度重新出现了H5N8-2.3.4.4进化枝。因此，H5-2.3.4，特别是H5N8亚型，清楚的表明了候鸟能使该病毒在全球快速传播的可能性。
据报道，大多数H5Ny的分进化支和亚分支能引发人类感染，特别是分支2.3.4，其中包括H5N1【6】和H5N6【7】亚型。迄今为止，世界卫生组织共报告了862例实验室确认的人类感染H5N1病例，其中455例死亡【8】。这些病例来自17个国家，其中76%来自埃及和印度尼西亚。尽管有报告称这种感染可能是通过密切接触引起的，但并没有关于H5N1或H5N6禽流感病毒在人类传播的记录。研究表明，在HA基因中发生特定突变的H5N1突变体和H1N1人类流感病毒（2009年引起全球大流行）的其他七个基因片段中发生突变后，病毒能够通过实验室动物的呼吸道飞沫传播，这表明H5Ny AIV具有大流行的潜力【9，10】。
H5Ny AIV的不断演变及其与其他亚型AIV的潜在重组值得密切关注。根据2014年【7，11】以来在中国进行的AIV监测，发现在2014-2016年期间，H5N6已取代H5N1成为中国南方主要的AIV亚型(尤其是在鸭类中)；此外，H9N2是中国北方鸟类中的主要亚型【7】，引发了许多人类感染。然而，与2014-2016年收集的数据相比，2016-2019年期间，大多数地区的活禽市场的AIV阳性率大幅下降(分别为26.90%和12.73%)【7，11】。自2013年初出现以来，H7N9 AIV已引发了1568例实验室确认的人类病例，其中616例死亡。然而，H7N9的阳性率在2016-2019年期间也大幅下降，值得注意的是，H9N2已经取代H5N6和H7N9成为中国鸡鸭中的主要禽流感病毒亚型。此外，新的重排和病毒变异体持续出现，包括H7N3、H9N9、H9N6和H5N6亚型。几乎所有的H9禽流感病毒和许多H7N9和H6N2病毒株都编码优先结合人唾液酸细胞受体的HA基因【11】，这使得人类感染的可能性增加。这些结果突出了动态和复杂的AIV循环模式，这对于选择候选疫苗和最大程度地提高禽类疫苗效力非常重要。
目前，由于新冠病毒的肆虐，所采取的预防和控制措施，如减少人员流动性、使用口罩、限制社交距离和消毒等，已大幅降低了季节性人类甲型和乙型流感病毒的全球发病率【12】。然而，这些流感监测数据可能被低估，应谨慎对待；因为目前大部分医院和疾控中心都将重心放在新冠疫情上，对于流感的监测可能稍有放松。但尽管如此，自2019年末以来，高致病性H5Ny禽流感病毒在亚欧和非洲大陆的几个国家的鸟类中频繁爆发，尤其是在冬季【2】。
2020年，高致病性H5N1 AIV（包括H5 n1、H5N2、H5N5和H5N8亚型）和高致病性H5N8 AIV分别在中国台北的家禽、野生鸟类以及南非的家禽中持续爆发。此外，2020年1月至6月初，H5N8在中欧和东欧引起了多次疫情。2020年秋冬，亚欧大陆经历了H5N8禽流感病毒的突然复发，高于其他亚型；2020年8月，H5N8在俄罗斯家禽和野禽中均暴发，9月中旬疫情扩展至哈萨克斯坦；2020年10月，包括丹麦、德国、爱尔兰、荷兰和英国在内的几个欧洲国家报告了新一轮家禽和野生鸟类中H5N8的爆发。同时，在中东(以色列)和东亚(日本和韩国)，H5N8也在家禽和野生鸟类中爆发。迄今为止，在韩国和日本已经屠宰了2000多万只家禽，系统发育分析显示这种亚型属于进化支2.3.4.4b 【13】，这是以前确定的H5Ny AIV的一个小分支【4，13】。
随着时间的推移，受影响的地理区域不断扩大，至少有46个国家报告了高致病性H5N8 AIV疫情。此外，这些H5N8 AIV的HA蛋白还含有几个令人担忧的氨基酸突变，如Thr160→Ala (T160A)，据报道，这种突变能增强与人α-2, 6唾液酸受体的结合能力【14】。2020年12月，俄罗斯报告了首例人感染H5N8流感病毒病例，七名家禽农场工人在参与遏制H5N8禽流感爆发的应对行动时检测呈阳性【15】。系统发育分析显示，从人类病例中测序出的H5N8病毒也属于H5系统发育的分支2.3.4.4b。因此，禽流感病毒的全球传播，特别是H5N8亚型，已成为家禽养殖和野生动物安全的主要问题，但也是全球公共卫生的关键问题。
应对措施
由于野生鸟类的长距离迁移、禽流感病毒先天的重组能力、与人类受体结合能力的增强以及HPAIV抗原的不断变异，H5N8 AIV在全球的传播和对家禽养殖、鸟类野生动物以及全球公共卫生的潜在风险不容忽视。因此，对家禽养殖场、低致病性AIV和野生鸟类的监测应恢复到新冠肺炎大流行前的水平或更高；还需要进一步评估2.3.4.4b H5N8的传染性、致病性和抗原性。如果有明显的抗原变异，应使用新出现的HPAIV进行疫苗更新。此外，减少以家庭为基础的小规模家禽养殖，增加大规模高标准现代家禽养殖，以及加强对低致病性禽流感病毒的管理，将有助于减少高致病性禽流感病毒的传播和潜在的人类感染。教育和宣传也很重要，包括在流感季节加强个人保护措施，远离野生鸟类，避免狩猎和食用野生鸟类等。
原文链接：https://science.sciencemag.org/content/372/6544/784
参考文献：
1.X. Xu, N. J. Subbarao, N. J. Cox, Y. Guo, Virology 261, 15 (1999).
2.The World Organisation for Animal Health (OIE), “Update on avian influenza in animals (types H5 and H7)” (2020); www.oie.int/en/animal-health-in-the-world/ update-on-avian-influenza.
3.World Health Organization (WHO), “Evolution of the Asian H5 hemagglutinin” (2011); www.who.int/ influenza/gisrs_laboratory/201101_ h5n1evoconceptualdiagram.pdf?ua=1.
4.Y. Li et al., Emerg. Infect. Dis. 26, 2956 (2020).
5.The Global Consortium for H5N8 and Related Influenza Viruses, Science 354, 213 (2016).
6.K. Y. Yuen et al., Lancet 351, 467 (1998).
7.Y. Bi et al., Cell Host Microbe 20, 810 (2016).
8.WHO, “Cumulative number of confirmed human cases for avian influenza A(H5N1) reported to WHO, 2003-2020” (2020); www.who.int/influenza/human_ animal_interface/2020_DEC_tableH5N1.pdf?ua=1.
9.M. Imai et al., Nature 486, 420 (2012).
10.Y. Zhang et al., Science 340, 1459 (2013).
11.Y. Bi et al., Nat. Commun. 11, 5909 (2020).
12.World Health Organization, “Influenza update – 388” (2021);www.who.int/influenza/surveillance_ monitoring/updates/latest_update_GIP_surveillance/ en. 13. N. Isoda et al., Viruses 12, 1439 (2020).
14.R. Yamaji et al., Rev. Med. Virol. 30, e2099 (2020).
15.WHO, “Human infection with avian influenza A (H5N8) – the Russian Federation” (2021); www.who.int/csr/ don/26-feb-2021-influenza-a-russian-federation/en.
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