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畜禽抗热应激添加剂的作用机制及其应用研究进展
现代畜牧网 http://www.cvonet.com 2021/6/17 9:31:39 关注：1352 评论： 我要投稿
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摘 要：
热应激是世界范围内畜禽生产面临的最重要的环境应激因子之一，导致生产性能下降，产品质量下降。添加抗热应激添加剂是最常用以缓解危害的方法。本文综述了各类抗热应激添加剂的作用机理及其应用效果，供养殖者和饲料加工企业参考。
关键词：热应激;氧化应激;添加剂;生态;畜禽;热应激会导致畜禽各类疾病的频发，使生产性能下降，造成严重的经济损失。通过饲喂含有功能性添加剂的饲料可有效降低热应激的损害。目前有大量关于热应激方面的添加剂研究，不同添加剂作用于畜禽的效果不尽相同，本文综述了各类抗热应激添加剂的研究与应用的最新进展。
1 增强细胞耐热性添加剂
作为动物在受到应激反应刺激下机体产生的抵抗不利因素的热休克蛋白家族（HSPs），在热应激方面起着各种作用。HSP70作为热休克蛋白家族含量最多的热应激蛋白，在正常状态下表达量较低，受高温刺激，细胞内HSP70表达会升高，增加细胞耐热性，达到保护细胞的目的。但对于HSP70 m RNA的表达水平，发现其与温度升高呈非线性关系，热应激下机体内HSP70表达增加短时间内提高机体耐受力，保护细胞；但当应激时间过长时，细胞凋亡同时HSP70溢出，破坏细胞膜，起到反作用。HSP70对细胞抗炎、抗氧化和抗凋亡方面有提高作用[1]。Zhang[2]等给母鸡进行银杏提取物EGB761给药，再对母鸡进行热应激刺激，发现EGB761能够诱导HSP70在心肌微血管和静脉内皮细胞中表达，保护心肌免疫受损，减轻鸡心脏组织热应激损伤。
马齿苋又称五行草，是一种最常见的杂草，能清热解毒、消肿止痛，夏季农村会有给猪喂马齿苋来提高猪免疫力。马齿苋的使用通常是直接投喂或煎煮得到水提物服用，郭月等[3]通过给热应激小鼠灌胃马齿苋水提物发现，能够有效降低热应激小鼠血清以及空肠中HSP70 m RNA表达量，达到较好的抗热应激效果。马齿苋中含有大量的维生素C、维生素E等，维生素C具有强氧化还原能力，对于氧自由基的清除十分有用。机体能够通过喂养维生素C来提高血液中维生素C含量，再通过电子供体直接发生抗氧化作用抑制丙二醛（MDA）上升，减轻细胞损伤。张玉彦等[4]在热应激仔鸡饮水中添加50μg/m L的维生素C可减轻热应激导致的肝肾组织损伤。Albokhadaim[5]等在肉鸡基础日粮中添加维生素C 1 g/kg，在肉鸡心、肝、肾组织中检测到原本受热应激而上调的热休克蛋白（HSP60、70、90）和热休克因子（HSF 1、3）均恢复到正常水平。维生素C还能与其他元素联合使用，例如锌，据报道热应激会使血浆锌浓度降低，引起机体对锌的需求量增大[6]。维生素C与锌的联和使用可以改善热应激下肉鸡的生长性能和免疫能力[7]。Yin[8]等通过维生素C与碳酸氢钠联合使用发现，该试验能够诱导HSPs蛋白，增强H9C2细胞抗氧化能力减轻热应激。
2 抗氧化类添加剂
热应激是机体受到高温刺激产生的，也属于氧化应激范畴。氧化应激状态下机体内高活性因子活性氧(ROS)、高活性氮自由基和丙二醛(MDA)等含量急剧增加，造成大量积累，氧化系统与抗氧化系统失衡。大量的自由基积累会使脂质过氧化并且攻击细胞膜，造成细胞凋亡等一系列损伤。动物通过体内超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等抗氧化酶来清除过多自由基，但在热应激状态下SOD和GSH-Px活性降低，抗氧化能力降低。因此通过对SOD、GSH-Px和MDA等的检测可以判断药物是否具有抗氧化性，能否用于抗热应激的研究且具有较高抗氧化作用的药物往往是较多的研究对象。
有研究发现在蛋鸡饲料中添加1%女贞子提高组织和血清中GSH-Px活性，其组织中MDA含量也能恢复到正常水平[9]。Luo等[10]的研究具有相似结果，他们通过给热应激肉鸡饲粮添加没食子酸酯，GSH-Px、SOD、CAT活性显著上升，MDA含量下降。还有研究表明通过酶处理青蒿，饲喂热应激肉鸡同样使血清中MDA含量下降，GSH-Px、SOD活性上升[11]。
在抗氧化应答机制中涉及到一些至关重要的相关同路，如Kelch样ECH相关蛋白(Keap1)-转录因子E2相关因子2(Nrf2)/ARE信号通路[12,13,14]。Nrf2下游靶基因主要包括辅酶Q氧化还原酶1(NQO1)、谷胱甘肽S-转移酶、葡糖醛酸基转移酶、血红素加氧酶1(HO-1)等[15,16]，且Nrf2与AREs互相作用，能够在氧化应激状态下转录激活热休克蛋白因子1启动子，影响热应激[17]。在机体受到氧化应激时，为了保护维持机体内外稳定，减少氧化损伤，Keap1-Nrf2/ARE信号通路会调节体内的抗氧化酶基因表达，来达到目的。
能够作用于该信号通路的例如叔丁基对苯二酚(tert-butylhydroquinone,t BHQ)，是一种抗氧化蛋白强诱导剂，能够促进Nrf2蛋白入核，激活抗氧化蛋白基因表达，缓解氧化应激反应[18]。周鑫等[19]研究发现在鼠粮中添加1%叔丁基对苯二酚，通过调控Keap1-Nrf2/ARE信号通路，在一定程度上可缓解热应激造成的小鼠肝脏氧化损伤。白藜芦醇(Resveratrol,Res)具有清除氧化自由基、抗炎等功效[20]，研究发现，白藜芦醇可以通过激活Nrf2-ARE信号通路改善热应激导致的海兰褐鸡肝脏氧化损伤[21]。中草药虎杖苷含有白藜芦醇，李思勉等[22]通过给大鼠灌胃虎杖苷发现，虎杖苷能够提高GSH含量和SOD基因表达，改善热应激大鼠肠道应激和屏障的损伤。Zhang[23]等用阿司匹林诱导小鼠心肌HSP90高表达，刺激Akt激活和PKM2（丙酮酸激酶M2）信号传导，增加线粒体Bcl-2(B细胞淋巴瘤2)水平及其磷酸化，为HSP90能够激活Akt/PKM2-Bcl-2信号通路提供证据，且有助于维持热应激下心肌功能和线粒体内稳态。
牛磺酸(Taurine)又叫2-氨基乙磺酸(H2N-CH2CH2-SO3H)，是一种含有硫的β-氨基酸，能够平衡机体内环境，且分布广泛，能够去除活性氧自由基，具有抗炎、抗氧化作用，机体参与调节的过程中大多会出现牛磺酸[24]。牛磺酸在热应激方面的研究颇多，例如吴振鸣[25]通过对受热应激影响的肉鸡饮水中添加不同浓度的牛磺酸，发现肉鸡血清中的MDA降低，抗氧化酶活性升高，凋亡相关基因Bax m RNA表达量下降，Bcl-2m RNA表达量升高，热应激带来的损伤有所缓解。同样是给肉鸡饮水中添加不同浓度牛磺酸，Yang等[26]发现肉鸡肠道中TNF-α、IFN-γ、IL-1β表达水平均低于热应激组，牛磺酸能够一定程度缓解热应激造成的肠道炎症。牛磺酸不仅对于畜禽有抗热应激作用，应用于水产也有一定作用。红鳍东方鲀(Takifugu rubripes)即河鲀在热应激下细胞机体稳态改变，生理性能被破坏，鱼的质量下降，产值下降[27]。石立冬等[28]通过投喂含牛磺酸的饲料，红鳍东方鲀可通过细胞粘附分子和神经活性配体-受体相互作用通路调控机体对温度的响应。
黄酮类以及黄酮类衍生药物在热应激防治上有大量研究，黄酮类化合物具有抗氧化、抗菌、抗诱变、抗炎等作用。日常生活中我们接触的很多植物中都含有黄酮类化合物，例如大豆、苜蓿、蒲公英等，大豆中的黄酮含量高于许多其他植物。冯敬晶[29]用100 ppm大豆异黄酮喂养SD大鼠，44℃热应激刺激大鼠2 h后立即短颈采血，通过测定发现由热应激导致的GSH-PX下降、MDA含量升高等现象会有所缓解。种类繁多的苜蓿中，就紫花苜蓿而言黄酮含量在0.6%～0.9%之间的就能占到70%以上[30]。占今舜等[31]将0、25、50、75和100μg/m L苜蓿黄酮与奶牛乳腺细胞进行共培养，42℃热应激后，通过检测发现在75μg/m L体外培养的热应激奶牛乳腺细胞活性升高，且苜蓿黄酮还可能通过抑制caspase-3、Socs3表达，促进Socs1来调节Stat3达到抑制细胞凋亡的目的。热应激能够促进细胞因子IL-6的分泌，Stat3是细胞受到IL-6刺激活化产生的，从而进一步诱导Socs1的生成。Socs1通过干扰细胞中IL-6的信号转导子和Stat3的酪氨酸激酶磷酸化来抑制凋亡[32]。抑制Socs3表达能促进Stat3信号路与NF-κB信号交联，抑制细胞凋亡[33]。由此可见苜蓿黄酮对于热应激的防治方面具有较好的效果。含有黄酮类化合物的黄芩苷(Baicalin)也常用于热应激防治。黄芩苷能够通过抑制胞浆蛋白伴侣分子Keap1和转录因子Nrf2蛋白表达水平，调控氧化酶活力减少热应激带来的伤害。高善颂等[34]研究发现通过给热应激子宫损伤的小鼠腹腔注射50 mg/(kg·d)黄芩苷，Keap1和Nrf2蛋白水平显著降低，能够减少热应激小鼠子宫损伤。黄芩苷还可以通过阻断TLR4(toll-like receptor 4)信号通路减少炎症因子表达，发挥解热作用[35]。Sui等[36]通过小鼠给药黄芩苷，检测到热应激小鼠睾丸组织中Fas、Fas L和P-JNK蛋白表达下降，MDA含量下降，推断黄芩苷给药能阻断Fas/Fas L通路，提高抗氧化酶活性来减轻细胞凋亡。总的来说黄酮类药物在防治热应激方面有较多的实例以及各个研究发现表明，加上含有黄酮类成分的植物种类多、无毒、环保、价格低，因此黄酮类化合物作为饲料添加具有较好的开发前景。
用于研究防治热应激的药物很多都会涉及到草药植物，因此中草药在热应激研究方面具有较高应用前景。大多数防治热应激的药物研究都与氧化应激有关，那么是否具有抗氧化的药物就一定能起到抗热应激的作用，这是值得我们思考研究的问题。
3 内分泌调节类添加剂
3.1 夏季热应激期间，动物机体内生长激素、糖皮质激素、胰岛素、瘦素、皮质醇（COR）和甲状腺素都会受到影响。肾上腺糖皮质激素对于生长发育起着重要作用，非特异性刺激下糖皮质激素大量释放，热应激属于非特异性刺激，促使糖皮质激素释放。甲状腺素调控机体新陈代谢，在热应激状态下会呈现下降趋势。皮质醇（COR）是评定热应激内分泌的主要指标，Shawky等[37]研究表明在高温下罗非鱼的皮质醇显著下降（P<0.05），甲状腺素T4也显著影响。热应激能使生长激素降低，Guire等[38]研究发现，热应激牛血浆中生长激素浓度低于非热应激组。Anne[39]在断奶仔猪上研究发现，33℃条件下仔猪血清瘦素水平较23°C时有下降趋势，说明热应激下瘦素也会有所下降。Mc Bride等[40]研究发现热应激增强了肾上腺对释放因子的反应，通过对奶牛补充免疫调节剂OG(Omni Gen AF）能降低奶牛肾上腺对调节皮质醇分泌因子的反应。Biggs等[41]在猪饲料添加人工甜味剂和辣椒油树脂，高剂量甜味剂提高猪胃肠道胰高血糖素样肽-2的产生来改善热应激的影响。Erisir[42]检测到热应激使鹌鹑血浆总胆固醇、葡萄糖、甘油三酯、AST、ALT水平升高，但是在日粮中补充葡萄籽能够降低这些指标。
3.2 微量元素硒具有抗氧化功能，陈静[43]等通过不同剂量的富硒女贞给药，发现热应激小鼠体内的甲状腺素T4较未给药的热应激小鼠显著升高，且皮质醇浓度也有降低，说明富硒女贞对治疗热应激小鼠内分泌紊乱有效。Rahmani[44]等给热应激大鼠补充硒和益生菌，发现能够显著提高谷胱甘肽含量，降低MDA含量等，能有效提高热应激大鼠的抗氧化、抗炎作用。热应激期间，元素铬的补充能够降低血糖水平，增加胰岛素-葡萄糖比率，Ribeiro[45]等就通过给奶牛补充铬元素缓解热应激作用。李丽妍[46]等将褐藻胶的寡聚物褐藻寡糖灌胃热应激小鼠，发现褐藻寡糖能够通过甲状腺参与小鼠热应激调控，猜测褐藻寡糖也可以调控甲状腺素缓解热应激给机体的损伤。
3.3 热应激下，畜禽肠道上皮受损，影响氨基酸吸收和利用[47]，因此适当补充氨基酸在一定程度上也能够缓解热应激。Yi等[48]在猪日粮中添加L-精氨酸，发现热应激下猪肠中的甲状腺素、胰岛素浓度与正常猪相比无明显变化，而饲喂正常日粮的猪在热应激下肠道中的甲状腺素降低，胰岛素浓度升高。热应激下血清皮质醇水平升高，直肠温度升高，破坏肠道屏障。Huang等[49]给大鼠补充L-精氨酸，发现热应激下能够维持大鼠肠道完整性，增加肠道绒毛比率，且L-精氨酸还能抑制炎症相关蛋白，caspase-3蛋白表达一定程度上可以缓解热应激诱导的细胞凋亡。机体中含量最多的谷氨酰胺也能用于热应激防治，Hu等[50]给肉鸡连续21 d饲喂不同浓度谷氨酰胺，结果发现1.5%谷氨酰胺添加水平下，可使热应激肉鸡大腿上的GSH、SOD、CAT、T-AOC等m RNA表达水平增加，表明日粮中添加谷氨酰胺可以提高肉鸡热应激下的抗氧化能力。
4 展望
近年来对于防治热应激的研究在各方面已取得显著成效。通过对畜禽日粮中添加不同添加剂来保护畜禽，有着大量实验数据支持，但实际投入日常使用的添加剂目前还比较单一，大多是通过饲喂或注射化学药物或者抗生素等来达到目的。由于现研究的不同药物添加剂的作用机制还存在各种差异，畜禽使用后是否会有残留、对人类是否有危害等问题都没有相应的解决方法，因此在防治热应激方面药物添加剂的使用还需更深入的探讨研究。
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| 文章编辑：一米优讯 |
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