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新型兔出血症病毒与经典型病毒的差异


现代畜牧网 http://www.cvonet.com 2021/6/20 12:08:44 关注:667 评论: 我要投稿

新希望六和——生物环保饲料
  HDV亲缘关系较远,抗原表位也存在明显差异,属于不同的病毒分支;经典RHDV主要感染成年家兔,而RHDV2对不同品种和年龄的兔均易感;经典RHDV感染常表现为急性症状,而新型RHDV感染以亚急性和慢性病症为主。目前针对RHDV2的检测和疫苗研究还相对滞后。鉴于RHDV2与经典RHDV之间免疫交叉性较弱,免疫预防上存在较大空白,下一步应加大RHDV2毒株结构功能研究,加快疫苗开发,做好可疑病例处置和流行病学研究,及时掌握我国疫情动态。本文为我国兔病毒性出血症的预防与控制提供了参考。
  兔病毒性出血症(rabbit hemorrhagic disease,RHD)是由杯状病毒科兔病毒属的兔出血症病毒(rabbit hemorrhagic disease virus,RHDV)引起的一类具有高度传染性及急性致死性的烈性传染病,被称为养兔业头号杀手,民间称为兔瘟。1984年我国在江苏省用于商业配种的德国源安哥拉兔上首次发现RHD。RHD以全身实质器官高度败血性为主要特征,死亡率可达100%,并于20世纪末,在欧洲、非洲、亚洲等多个国家和地区暴发,给全球养兔业带来巨大冲击。2010年,法国一家已免疫了RHD疫苗的兔场暴发了非典型RHD,并从中分离得到一株新毒株。该新毒株的基因序列及抗原性与经典株有较大差异,两者之间交叉免疫较弱,被命名为RHDV2(或RHDVb)。随后该病毒在西班牙、英国(苏格兰)、意大利、澳大利亚等欧洲国家广泛传播,有替代经典毒株的趋势。2020年4月,我国四川省两个家兔养殖场同时出现非典型症状的RHD。经病原基因序列分析发现,引发疫情的病原与2010年法国分离的RHDV2处于同一进化分支,最终诊断为我国首例新型RHD,并首次分离到RHDV2毒株SC2020。新型RHD也具有较高发病率和致死率,且现有疫苗不能提供完全免疫保护,一旦发病严重危害养兔业发展。因此,有必要了解新型与经典型RHDV病原学、流行病学以及诊断与防控方面的差异。
  病原学特征
  与杯状病毒科其他属成员相比,兔病毒属病毒是基因组较小的未折叠单链RNA病毒,病毒颗粒为包含有32个杯状凹陷的20面体对称结构,大小为35~40 nm,包含有编码衣壳蛋白VP1和一些非结构蛋白的ORF1以及编码VP2的ORF2。
  目前不同时间段分离得到的经典RHDV毒株之间基因差异较小,根据其衣壳蛋白(VP60)差异,共分为G1至G6共6个基因型,并具有明显的流行时段性,其中G6型为抗原变异株,又称为RHDVa,是当前的主要流行毒株。
  遗传进化分析显示,RHDV2与经典RHDV亲缘关系较远(基因同源性为82.4%),且两者的抗原表位存在明显差异,大多数抗经典RHDV单克隆抗体不能与RHDV2抗原结合,在临床症状及抗原性上,RHDV2更靠近以欧洲褐色兔为宿主的欧洲褐色兔综合征(European brown hare syndrome,EBHS)。有专家猜测,RHDV2是由杯状病毒兔病毒属的其他病毒发生物种跳跃传播到兔引起的,而非RHDV进化而来,两者在易感动物、临床症状、病原特性上均有差异,属于不同的病毒分支。
  在易感动物上,经典RHDV主要感染成年家兔,对6~8周龄兔感染性较低,对4周龄以下的幼龄家兔不具备感染性;而RHDV2可感染幼龄和成年家兔及欧洲野兔的Cape hares品种,是该属唯一一个可跨物种传播的病毒,表现为对不同品种和年龄兔均易感。流行病学研究发现,在2010年10月首例RHDV2感染发现前,该病在同年4月就已在法国其他兔场和野外发生,随后迅速在法国及相邻国家传播,造成大量野生兔群和养殖场兔群发病死亡。Fouchet等2008年建立的数据模型表明,中等毒力的RHD样病毒(如RHDV2)在群体较为分散的野生兔子群体中致病性更高。仔兔对RHDV2的高易感性,极大加剧了该病在兔群内的传播。研究表明,RHDV2不同毒株间的毒力存在明显差异。经典RHDV可通过口腔、鼻腔、结膜和肠道传播,也有通过食血昆虫、带毒鸟类传播的相关报道。自然感染门户主要是消化道和呼吸道,优先通过粪便传播,也可经排泄物、分泌物或污染的饲料、饮水、笼子、设备等传播。研究发现,持续排毒的病兔是经典RHDV的主要传染源,病毒粒子可在其血液、器官、皮肤甚至毛发中检出,暴露在自然条件下的病兔尸体带毒时间可长达3个月。而RHDV2在骨髓内检出也证明了尸体可长时间持续带毒,因此可作为流行病学追溯的采样选择。
  引发的临床症状及病理变化
  在发病表现上,经典RHD常表现为急性症状,在流行初期常见无症状突然抽搐死亡,死亡率可达80%~100%,仅有5%~10%的病兔可表现为亚急性或慢性发病(以明显肝损伤和脾大为特征),耐过病兔体内可产生有效免疫应答,抗体水平较高可抵抗二次感染。新型RHD病症以亚急性和慢性病症为主,死亡率为50%~70%,部分急性病例死亡率较高,一般在发病3~4 d内死亡,部分感染动物可无任何临床症状并可正常饲养(经血清学检测,发现产生抗体)。新型RHD伴有特别的皮下黄疸,肝脏大,呈灰白,以及脾脏大、小肠局灶性坏死等症状,表现为EBHS相似性。动物攻毒试验发现:与经典RHDV相比,RHDV2感染病例病程持续时间更久。研究发现:经典RHDV感染动物1 h后可首先在肝脏检出大量病毒复制,36~48 h发病率达到顶峰,72~96 h后大部分死亡。采取病死动物肝脏样本,经血凝试验检测,在相同操作条件下,发现RHDV2与经典RHDV血凝效价相似,说明两种病毒致死动物的肝脏内病毒含量相似。
  致病机理
  目前RHDV2与经典RHDV都不能进行体外细胞培养,因此关于其致病机理研究较少,主要以动物试验为主。现已知杯状病毒主要通过富含组织血型抗原(HBGA)受体的呼吸道和消化道上皮组织进入宿主体内。RHDV2与经典RHDV基因序列相比较,有几个衣壳序列区域出现了遗传变异,表现为一定的抗原差异性,这可能是造成两者对Cape hares敏感性差异的原因。也可能表现为,在进入途径中与HBGA的特异性结合差异。经典RHDV首先攻击肝脏组织,大量增殖后经血液循环进入肺脏、脾脏(特别是红髓部分)等实质器官,造成全身弥散性血管内凝血(DIC,是主要致死原因)。目前经典RHDV对4周龄以下幼兔不易感染的原理尚不清晰。有研究发现,经典RHDV感染后只有少量病原能在肝脏细胞中被检出,其他器官不能检出或量低,猜想可能与仔兔肝脏中病毒组装或传递受阻相关,也可能与仔兔自身病毒清理能力相关。Aleksija等对成年和幼龄家兔进行了RHDV2(澳大利亚毒株)攻毒试验,结果表明与经典RHDV一样,RHDV2最先攻击肝脏并以肝脏病变最为明显,不同的是幼兔表现出急性肾炎;随后在不同年龄段的兔体肝脏、脾脏、骨髓、血清中检测到大量抗原,肾脏体内抗原检出仅在未成年兔体内,在淋巴及肺脏等微弱病变组织中未检出病毒。该研究还发现,RHDV2在幼龄及成年兔体内均引起巨噬细胞、单核粒细胞等增多的嗜异性反应,与经典RHDV入侵幼龄兔肝脏细胞引起的淋巴细胞增多不同(被认为是机体清除病原的方式),这可能与RHDV2可在幼体兔肝脏细胞内复制有关,被认为是两者易感动物差异的主要原因。
  检测与疫苗研发
  两种病毒都能与人类O型血红细胞产生凝集,因此可参照我国农业行业标准《兔病毒性出血病血凝和血凝抑制试验方法》(NY/T 572—2016)对疑似病例进行初步筛选。但该法极易出现假阳性和假阴性,不可作为确诊依据。目前已有关于经典RHDV的RT-PCR、巢式PCR、ELISA、荧光定量PCR、胶体金检测卡等检测手段的报道,但这些方法能否用于RHDV2检测还待进一步确认。目前江苏省农业科学院对我国首株RHDV2的VP60基因进行了扩增和测序,并建立起两者的RT-PCR鉴定方法,可用于实验室区分鉴定。
  目前注射疫苗是防控该病的最有效手段。已有多种针对经典RHDV的商品疫苗,也有相关DNA基因疫苗报道。受研究进度所限,RHDV2商品疫苗研究相对滞后,但各国研究人员都在加快研发进程。Montbrau等2016年报道了关于RHDV2灭活疫苗ERAVAC的安全有效性。德国科学家Schinkthe等2019年报道了基于杆状病毒重组载体RHDV2-VP1疫苗。该疫苗能同时产生较强的体液免疫和细胞免疫,在免疫后7 d可检测出体内抗体并于14 d达到有效免疫效价。我国已有RHDV2单克隆抗体相关制备的研究,并成功构建了RHDV2与经典RHDV的病毒样颗粒。这为后续研究提供了基础,但关于我国本土毒株SC2020的研究仍需加快。
  结语
  新型RHD已在多个国家和地区暴发,其控制难度和危害远高于经典RHD,一旦发生疫情将迅速在群体内传播,且定殖后清除难度较大,从而对肉兔、兔毛、宠物兔产业造成巨大冲击。我国已有新型RHDV的相关报道,因其与经典RHDV之间免疫交叉性较弱,免疫预防上存在较大空白,所以下一步应针对本土毒株加大结构功能研究,加快疫苗开发,做好可疑病例处置和流行病学研究,及时掌握我国疫情状态。目前人类对杯状病毒的认识尚不清晰,缺乏有效的小动物和细胞培养模型,因此通过不同宿主来源的病毒研究,有利于丰富和了解杯状病毒的致病机制。目前RHD已被科学家提议作为人类急性暴发性肝病的疾病模型,通过对RHD中细胞死亡机制的持续研究,可能为不同物种中更广泛的肝病发病机制研究提供参考。
文章作者:程蓓蓓等 中国动物检疫     文章编辑:一米优讯     
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