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中药现代化研究对中兽药研究的启示


现代畜牧网 http://www.cvonet.com 2021/8/30 9:13:46 关注:1200 评论: 我要投稿

新希望六和——生物环保饲料
  大家好,感谢辅音云讲堂给我一个线上和同仁们交流的机会,今天晚上和大家交流的内容的是关于中药现代化研究对中兽药研究的启示。在今天晚上这一个小时的时间里,我将分别跟大家分享关于中药现代化的贡献、中兽药现代化研究的内容。
  一、中药现代化的贡献
  中药现代化的研究离不开国务院以及有关部委相继出台的一系列的发展规划。最初的发展规划是科技部在2002年十月份发布的中药现代化发展的纲要,从2002年到现在2021年这十几年的时间里面,我们国务院一共发了八个文,国家中医药管理局发布了两个,科技部发布了四个一系列的这种发展规划,给了中医药一个巨大的发展空间。从2002年实施“中药现代化发展”以来,科技部将中药现代化发展作为一项重大的战略任务。它的科研经费从九五、十五时期的10亿元到了十一五、十二五、十三五的50亿元,所以说中药现代化的发展在国家经费的大力支持下,提高了五倍。各级政府也高度重视,形成了中药现代化发展的一个新局面。
  在中药现代化发展的过程中,中药现代化科技产业基地也逐步形成。目前在我们国家的四川、吉林、贵州、云南、山东、河南、湖北、江苏、广州、浙江、安徽等22个省建立了国家中药的现代化科技产业基地,同时在黑龙江、河北、湖南建立了国家中药材的规范化种植示范基地。随着中药现代化研究的深入,中药研究水平也得到了明显提升。国家发表了SCI的论文也增加了30倍,这也说明国家的中医药日趋得到了国际上的认可。在我们国家的科技奖励上面,一等奖国家科学技术进步奖获得了四项,二等奖获得了六十项。在中药现代化发展过程中,中药的国际化进程在稳步的提升,其中地奥心血康在荷兰注册、上市,丹参片、当归浓缩丸、银杏叶片等产品在欧盟注册研究中,复方丹参滴丸先后以处方药或非处方药的身份进入韩国、越南、古巴和阿联酋等16个国家和地区销售,在28个国家进行了商标注册。其中,扶正化瘀片在美国开展临床研究,获得了五个“第一个”的光荣称号,它现在在美国三期临床设计方案已经启动。扶正化瘀片的研究不仅取得了上面我说的五个“第一个”重要成果,重要的是它在美国构建起了中西医交流的里程碑。此外我们国家中药的标准国际化程度也在加大,在美国药典里面收载的15个中药52个标准中,丹参、三七、灵芝、五味子、金银花、何首乌、桂枝、薏苡仁、红参等11个中药的41个标准由我国科学家完成;当归,川穹等24个中药标准目前已提交给美国药典会;钩藤、虎杖、泽兰和水红花子等4个中药标准被《欧洲药典》采纳;地黄、附子、蒲黄、半夏、延胡索等16个中药标准进入欧洲药典论坛或者在专家评审中。
  目前我们国家中药产业发展水平快速提升,形成了以中药农业、中药工业、中药装备工业、中药商业、中医药健康服务业为一条龙的产业链条。以中药农业为基础,中药工业为主体,中药装备工业为支撑,中药商业为枢纽的产业链已经初步形成,目前中药这个产业已经实现了由粗放型向质量效益型的转变。在中药的大力发展下,中药的工业总产值在20年的时间里增加了8.37倍,从最初的905亿元上升到现在的7580亿元,中药的工业产值由原来的25.1%上升到了37.1%,这些都得益于高校、科研院所和企业大力的合作。其中代表性的有两个药物:一个是天津中医药大学和天士力集团共同开发的复方丹参滴丸;另一个是中国科学院成都生物研究所和地奥集团共同开发的地奥心血康,也是我们中药现代化研究过程中两个成功的范例代表。在中药现代化研究进程中,一批高质量新药品种批准上市,例如龙穴通络胶囊,另外疏血通注射液、复方血栓通胶囊和丹红注射液年销售额均突破30亿元,目标向60亿元努力。
  二、中药现代化研究的内容
  中药资源保护与可持续利用
  为中药现代化做出的巨大贡献离不开中药现代化基础的研究内容。中药现代化基础的研究内容和中药资源保护与可持续利用、中药作用的物质基础、中药质量标准的研究、中药小复方二次开发息息相关。那么中药现代化发展离不开中药资源保护与可持续利用,因为中药材是中医药事业传承和发展的物质基础,也是关系到国计民生的战略性资源。国务院在2015-2020年颁布了《中药材保护和发展规划》,我们国家的中药资源保护与可持续利用主要是黄璐琦院士牵头带领的,在1995年,他提出“分子生药学”这一新学科的设想,促进了我国中药的资源保护和可持续利用。
  我们国家现有的中药资源一共有12807种,其中药用动物资源是1581种,药用矿物资源是80种,药用植物资源是11146种。在这些中药资源中,有320种是常用植物药用资源,动物药用资源是850种。那么我国野生药用植物资源中,有18%是处于灭绝的状态,有82%的药用资源可以利用,在82%的药用资源中,仅能够满足我们医疗需求的只有20%,另外80%是不能满足我们临床使用。中兽药在应用过程中还存在着和人共同征用资源的现象,比如说人用的金银花和黄连,在兽医上也是常用的两种中药,它们的价格都是在100元/公斤以上。我们中兽药研发的理念除了安全、有效、可控以外,我们还需要考虑中兽药的价格因素。所以说我们在进行中兽药研发的过程中,要本着安全、有效、可控以及价格便宜的理念去研发中兽药,那我们如何找到来源广、价格便宜,又不与人中药争药的药用资源?我们就需要学习人药的另外一门学科--药用植物亲缘学。药用植物亲缘学是肖培根院士开创的,他是药用植物和中药资源研究奠基人和学术带头人。肖培根院士在我国建国之初,缺医少药的情况下,开展了药用植物亲缘学,也开发了一些药用植物。我们可以利用药用植物亲缘学从药用植物的亲缘关系入手,从疗效寻找有效成分,从化学成分推导相关疗效,扩大中药药用资源。药用植物亲缘学是我们寻找价格便宜、疗效好的中兽药材的关键途径之一。
  中药作用的药效物质基础
  中药药效物质基础的研究,它是阐明了中药作用机制和药理作用的前提,是制定质量标准的依据,是优化提取工艺和剂型的依据,是临床合理应用,提高中药临床疗效的依据。也就是说只要是在明确中药作用的有效成分基础上,我们才能开展下面的有关工作,所以说中药药效物质基础研究是中药现代化研究的重中之重的内容。
  研究中药物质基础最常用的方法就是以活性为导向的研究方法。这个方法是我国获得诺贝尔奖的屠呦呦先生所采用的,屠呦呦先生通过以活性为导向的研究方法发现了青蒿素。随着科学技术的发展,我们现在还可以通过计算机筛选的方法,利用计算机模拟的天然产物靶标预测技术来筛选有效成分。我们通过反向药效团匹配、反向对接、三维相似性、位点相似性这4个不同策略的药物靶标识别技术来筛选有效成分。我们实验室基于活性为导向的研究方法和计算机筛选方法,开展了车前草抗腹泻的药效物质基础的筛选及确定。车前草它是科植物车前或平车前的干燥全草,它在我们国家分布广泛,其中在黑龙江、吉林、辽宁、山东、河南、江西、陕西、内蒙古、甘肃、青海都有分布,此外它还是一个药食同源的中药,最大的优点是分布广泛,并且价格也便宜。车前草中含有黄酮类、咖啡酸衍生物、环烯醚萜苷、生物碱、有机酸等生物活性成分,这些生物活性成分分别发挥了镇痛、抗腹泻、抗菌、抗氧化的作用,对此我们对车前草抗腹泻以及药效物质基础进行了研究。
  腹泻通常表现为排便频率增加、粪便体积增加、粪便含水量增加这几大特征的一种常见的肠道性疾病。所以根据国际的报道和腹泻的几大特征,我们复制了蓖麻油诱导小鼠腹泻的实验,在这个实验里,利用活性跟踪方法获得了车前草不同的提取部位,比如石油醚部位、三氯甲烷部位及剩余部位等。通过这些部位,抗蓖麻油诱导的小鼠腹泻实验来确定发挥作用的部位。我们还通过质谱的方法对乙酸乙酯和剩余部位中存在的成分进行了鉴定,通过正离子和负离子模式下的分子量进行确定,发现乙酸乙酯和剩余部位中共有14种成分存在。其中我们首次在车前草中发现了广防风苷A,在这14种成分中,究竟哪些是车前草发挥抗腹泻的有效成分?接着我们通过靶点来筛选有效成分,在腹泻发生的过程中,它和Na+-k+-ATP酶、AQP4和阿片受体这些靶点是息息相关的。所以我们通过计算机筛选的方法,将这14种成分分别和Na+-k+-ATP酶、阿片受体、AQP4进行分子对接,发现这14种成分中,野黄芩素和木犀草素能够和Na+-k+-ATP酶结合,野黄芩素可以和阿片受体结合,咖啡酸能和AQP4结合。经过试验结果发现,野黄芩素和木犀草素是车前草中发挥抗腹泻的有效成分。
  研究中药物质基础方法第三种就是基于谱效关系的研究。这个“谱”指的是10个批次以上的带研究的中药指纹图谱,“效”指的是10个批次以上的产品的活性参数。之后我们建立了10个批次以上的中药指纹图谱和活性参数的基础上,采用灰色关联度分析、主成分回归分析、聚类分析等统计学的方法,分析出指纹图谱的特征峰与活性参数关联度大的色谱峰,初步确定中药的有效成分,再进行体内或者体外验证。我们实验室基于谱效关系的研究,开展了丁香叶指纹图谱的建立及其干预猪链球菌生物被膜药效物质基础的研究工作。
  研究中药物质基础方法第四种是网络药理学。这也是近年来我们研究的热点内容。网络药理学是在2007年,由我国学者李梢在国际上首先报道了中医寒热证生物分子网络和寒热方剂的网络调节效应,并提出基于生物网络的中药方剂研究框架。同年,英国邓迪大学Hopkins提出“网络药理学”一词,将网络药理学作为“下一代药物研发模式”。网络药理学是将现在发展的系统生物学、多向药理学、计算生物学、网络分析相结合的一门学科,它需要进行“疾病-表型-基因-药物”多层次网络的构建,从整体的角度去探索中药与疾病间的关联性,发现药物靶标,并指导中药研发和临床精准用药。近年来,网络药理学在国内外引起了热点,截至2020年11月份,我们国家一共有4530篇文章的发表。我们实验室基于网络药理学,也开展了自拟方剂抗小鼠腹泻的药效物质基础及其作用机制的研究。首先我们对自拟方剂进行网络药理学的预测,然后在体外和体内有效成分进行验证。
  中药质量标准的研究
  中药质量是保证中药发挥临床疗效和安全的重要基础,是制约中医药发展的关键所在。国务院提出“中药标准主导国际标准的制定”的宏伟目标,我们在中药现代化研究过程中,中药现代化与国际化必须标准先行。虽然中药质量标准是我们国家研究的重要内容,但中药质量及标准还存在着很大的问题。在2016年12月12日,人民日报发表了一篇文章是关于“中医将亡于中药”的内容,也反映了人们对中药质量的担忧。其实现在在中药中,存在着掺假、染色、增重、硫磺熏、农药残留、重金属、真菌毒素超标、多基源类的问题。以银杏叶为例,银杏叶的质量标准中含量主要是芦丁,来评价它的含量是否合格。此外在2015版《中国药典》一部里,收载中药材有665种,有210余种既没有指标成分的定性鉴别,也没有定量测定,超过80%的品种未进行过系统化学成分研究。在这些中药质量标准里,有一些中药它的含量测定成分缺乏特征性,所检测的成分广泛存在各种中药材及植物中,给这些药材的质量控制带来漏洞;检测的成分有的既不是主要有效成分,也不是专属性成分,检测它们对其质量控制没有意义;药材含水量高,对中药材质量造成了影响;药材高灰分,重金属对中药材安全性影响。针对于这些中药质量标准中存在的问题,2016年刘昌孝院士提出中药质量标志物的概念。中药质量标志物是中药材和中药产品中固有存在的次生代谢物,或者也可以是在加工制备过程中形成的化学物质,它来源于某药材特有明确的化学结构和生物活性的物质,可以进行定性鉴别和定量测定的物质,还强调了同一种药材或者方剂针对不同的疾病,其质量标志物可能不同。
  中药小复方二次开发
  中药小复方意指由2-3味药物组成的方剂,它的特点是药味较少,疗效确切。说到中药小复方,离不开张伯礼院士,他建立了中药小复方的二次开发模式。课题组完成了32个中成药品种二次开发,用实践证明中成药二次开发是一条投入少、见效快、创新驱动中药产业跨越发展的有效途径。中药小复方二次开发的解决问题有大、粗、黑、劣、临床定位宽泛。疾病发生了明显的变化,新的疾病不断出现,“古方不能治今病”是客观存在的问题,解决临床定位宽泛的问题;基于确定防治的新疾病,建立体内外模型,阐释组方原则和配伍规律,解决药效物质不清和作用机制不明的问题;在确定药效物质基础上,开展新药的质量控制,解决质控水平低下的问题;在确定药效物质基础上,研发适合临床应用的制剂,解决制药工艺粗放的问题。
  三、中兽药面临的机遇
  国家中长期动物疫病防治
  (2012-2020年)
  为加强动物疫病防治工作,依据动物防疫法等相关法律法规,2012年5月20日,国务院办公厅印发《国家中长期动物疫病防治规划(2012—2020年)》。该《规划》分面临的形势,指导思想、基本原则和防治目标,优先防治病种和区域布局,重点任务,能力建设,保障措施,组织实施8部分。重点任务是:控制重大动物疫病,控制主要人畜共患病,消灭马鼻疽和马传染性贫血,净化种畜禽重点疫病,防范外来动物疫病传入。
  图片
  全国遏制动物源细菌耐药行动计划
  (2017-2020年)
  实施“示范行动”,开展兽用抗菌药物使用减量化示范创建,力争通过3年时间,实施养殖环节兽用抗菌药使用减量化行动试点工作。
  兽用抗菌药使用减量化行动试点工作方案(2018-2021年)规范合理使用兽用抗菌药,配备兽医技术人员,设立养殖场兽药房,建立兽药出入库、使用管理、岗位责任等相关管理制度,规范做好养殖用药档案记录管理;科学审慎使用兽用抗菌药;减少使用促生长类兽用抗菌药;实施兽药使用追溯。
  194号公告
  实施“退出行动”,推动促生长用抗菌药物逐步退出。自2020年1月1日起,退出除中药外的所有促生长类药物饲料添加剂品种。自2020年7月1日起,饲料生产企业停止生产含有促生长类药物饲料添加剂的商品饲料。
  农业绿色发展技术导则
  (2018-2030年)
  研发一批绿色高效的功能性肥料、生物肥料、新型土壤调理剂、低风险农药、施药助剂和理化诱控等绿色防控品,绿色高效饲料添加剂、低毒低耐药性兽药、高效安全疫苗等新型产品,突破我国农业生产中减量、安全、高效等方面瓶颈问题。按照“重点研发一批、集成示范一批,推广应用一批”三类情况,分别列出任务清单,通过开展绿色技术创新和示范推广,着力推动形成绿色生产方式和生活方式,着力加强绿色优质农产品和生态产品供给,着力提升农业绿色发展的质量效益和竞争力,为实施乡村振兴战略和实现农业农村现代化提供强有力的科技支撑。
  四、中兽药现代化研究的方向
  中兽药存在着一些问题,比如某些中药价格高、存在和人用中药争夺资源,有效成分不明,作用机制不清,某些中药使用剂量大,剂型简单、不能快速发挥作用,质量标准落后。如何解决存在的这些问题我们一起来看一下。某些中药价格高,我们可以开展药用植物亲缘学的工作,发现新药源、提升中兽药材种植规模及质量、加强中药废弃物、非药用部位综合利用;有效成分不明,作用机制不清,我们可以开展药效物质基础研究和作用机制研究;某些中药使用剂量大可以优化提取工艺;剂型简单、不能快速发挥作用,我们可以开发新制剂,如纳米制剂、聚合物胶束、自微乳、原位凝胶等;质量标准落后我们可以基于质量标示物开展中兽药指纹图谱研究。
  我们看药典里的主治,四逆汤的主治是四肢厥冷,脉微欲绝,亡阳虚脱,出处来源于《伤寒论》,所以把四逆汤在临床上要定位清楚。在临床定位基础上,我们要进行中药小复方的二次开发,重点开展药效物质基础、生产工艺、质量标准、药效作用机理和规范化的临床疗效评论等研究,为中兽药产品的升级换代提供成功的范例。在我们确定了小复方的临床定位后,我们要加强中兽药药效物质基础的研究,它是以活性为导向的研究方法,中兽药谱效关系的研究,计算机虚拟筛选的活性成分发现,基于网络药理学多成分、多靶点的中药活性成分的研究。还需要开展中兽药的基础研究,阐明中兽药方剂的作用机制研究,加强中兽药整体质量标准、中兽药及方剂质量标志物的研究,确定中兽医证候相应的生物标记物及诊断标准,加强适应临床需求的中兽药新制剂的开发。这些中兽药的研究,未来促进我们中兽药现代化的研究。
  我今天晚上和大家的交流就到此结束,最后我要感谢我们东北农业大学多年来对我的培养以及我们课题组师生的共同努力。谢谢线上的各位朋友!
  本文摘录自辅音云讲堂
  讲师:李艳华
  专题:中药现代化研究对中兽药研究的启示
文章来源:辅音云讲堂     文章编辑:一米优讯     
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