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动物疾病的发生和发展往往是多种因素综合作用的结果，包括动物本身的免疫能力与免疫状态、病原微生物的致病力、饲料营养水平、管理条件、饲养环境、天气变化等，因此预防和治疗动物疾病必须围绕这些因素并采取综合措施，从动物机体抵抗力的增强、快速彻底杀灭致病微生物、改善饲养管理条件和环境卫生等方面着手。尤其是对于细菌感染性疾病的控制，人们通常选用抗菌药并配合其它综合措施进行处理，但收效不理想甚至根本无效，其中的原因很多，诸如诊断不准确、药物的敏感性不高、给药剂量不足或过大、给药途径不当、治疗的疗程不够、治疗不及时等等，而“细菌毒素是某些动物疾病的主要致病因子”却不被更多的基层兽医和养殖户所熟悉，因而也未能对此采取有效的防范措施。要提高动物疫病的治愈率，迅速恢复动物的生产性能，我们认为必须关注细菌毒素的致病机制、致病作用及其有效的防范措施。
1、细菌毒素的致病机制与致病作用
1·1 细菌毒素概述
Pfeiffer从革兰氏阴性菌（GNB）中发现了具有生物学活性的对热稳定的内毒素（也称脂多糖，LPS）以来，人们对LPS对机体免疫系统影响的双重性，以及其在GNB引起的败血症休克中的特殊作用不断深入。随着抗生素在临床上的广泛应用，GNB感染的发生率及特征均发生了明显变化，而且由GNB感染引起死亡数的增加与抗菌药的使用程度呈平行关系。GNB感染的发生率上升直接与近年来临床上抗菌药的滥用、浸入性外科技术的发展和免疫抑制剂应用的增加等因素有关。
LPS是暴露于GNB细胞外壁外膜表面的由O特异链、核心多糖和类脂A三部分组成的分子。O特异链结构是LPS中最易发生变化的部分，它的多样性决定了不同GNB株的抗原特性。此结构也是GNB株的主要抗原决定族部分，它具有GNB型的特异性，可引起型特异性免疫反应。核心多糖主要由庚糖和2-酮基-3-脱氧辛酸（KDO）构成，在LPS结构中起着连接多糖与类脂A的作用。类脂A结构的完整性与LPS的毒性相关，如引起机体发热、局部反应或致死性休克。类脂A和KDO是LPS中最具有毒性的部分，但也具有激活机体免疫系统，引起机体产生抗体的作用。
不同的细菌常常产生不同的细菌毒素并导致机体不同类型和不同程度的病理损伤，如：肠凝聚性大肠杆菌毒素导致肠炎；大肠杆菌细胞致死肿胀毒素导致仔猪水肿病；产毒素大肠杆菌耐热性肠毒素II导致仔猪黄白痢；志贺样毒素导致出血性结肠炎和溶血性尿毒综合症；葡萄球菌肠毒素B导致肠炎；支原体毒素导致败血性肺炎；魏氏梭菌肠毒素导致腹泻；李氏杆菌溶血素导致脑膜脑炎等等。
目前，学者们对于细菌毒素产生的机制、细菌毒素对机体的影响、细菌毒素的防范、如何利用细菌毒素制备导向药物等都作了深入的探讨中国兽药114网。
1·2 细菌毒素的致病机制
细菌LPS所引起的多种生物学效应往往并非是由其直接作用于靶细胞的结果。LPS通常是通过作用于机体内的单核巨噬细胞，诱导该细胞分泌多种介质分子（包括细胞因子、氧自由基、脂类），并借助这些介质分子在局部或随血液传播至机体其它部分而发挥效应作用的。其中尤以细胞因子中TNF-α、IL-1、IL-6与GNB感染败血症休克的关系更为密切。当介质含量低时，则表现出对动物机体有益的作用，如轻度发热、激活免疫系统、杀灭微生物；当介质含量过高时，则表现出对动物机体有害的作用，如高热、低血压、弥漫性血凝、高血压、致死性休克等。许多研究结果证实，TNF可引起动物机体一系列的病理生理反应，如发热、低血压、乳酸中毒、不可逆休克；IL-1可引起机体发热、厌食、高血压、急性期血清蛋白等；IL-1与TNF协同作用可引起血管扩张和白细胞介导的组织坏死，从而导致器官衰竭。因此，LPS诱导巨噬细胞产生的介质分子，一方面可以激活机体局部和整体的免疫系统参与清除细菌感染；另一方面如果细菌感染严重，大量细菌在血中繁殖，使循环血中堆积大量的LPS，并与机体各部位的巨噬细胞接触，引起介质分子的大量产生，则可能导致感染性休克甚至死亡。
机体对GNB感染的反应依赖于GNB和LPS的效应细胞识别，目前认为这种识别为包括血清蛋白与膜受体、LPS与效应细胞上相关受体等在内的复合过程。LPS主要通过三种可能的方式与巨噬细胞膜表面相应的受体发生结合，从而发挥其作用。LPS在体内通过与LBP形成LPS-LBP复合物，并与单核-巨噬细胞表面或血清中可溶性的CD14相关受体结合，诱导效应细胞大量产生一系列继发的炎性介质，借助这些介质造成对多器官系统的破坏以及一系列连锁的炎性反应。
1·3 细菌毒素（LPS）引起动物的主要临床表现与损伤
GNB感染实际上为细菌毒素（LPS）导致的损伤，不同的细菌毒素（LPS）导致的损伤不完全相同，因此患病动物的临床表现也多种多样，如发热、寒冷、嗜睡、呕吐、腹泻、被毛逆立、皮肤损伤、结膜潮红、头颈部水肿、惊叫、转圆圈、冲撞等。只要动物出现发热、低血压、血小板减少，可诊断为GNB菌血症；如果有明确的GNB感染病灶的存在，则可诊断为GNB感染败血症；如果动物出现神经症状、少尿、缺氧、皮肤变色、乳酸中毒等，则可诊断为败血症综合征。
LPS是最终导致动物器官破坏的始动因素，如导致急性肾衰竭、呼吸抑制综合症、肝脏衰竭和弥漫性血管内凝血等。因此，目前兽医临床上主要针对清除细菌的疗法显然还不足以彻底改善败血症动物的预后，应该同时考虑结合采用能特异性清除体内LPS或中和其毒性的治疗方法，以提高防治败血症的效果。
2、主要细菌毒素的危害与防范
2·1 大肠杆菌毒素的危害与防范
2·1·1大肠杆菌毒素的产生与危害
现在认为大肠杆菌感染动物机体的模型途径包括：定点吸附在微绒毛上、微绒毛清除一贴近细胞膜、细菌进入上皮细胞影响。在此过程中，一方面是多数大肠杆菌需要依靠特异性菌毛在粘膜上附着吸附及定居，损伤肠道上皮细胞；另一方面是大肠杆菌常常产生一种或多种肠毒素，如不耐热性肠毒素LTI与LTII，耐热性肠毒素STI与STII。其中，认为致人类水样腹泻的主要是LTI、LTII、STI；STII只与子猪的腹泻有关。类志贺氏毒素是Vero细胞毒素、水肿病因子、神经毒素和血管毒素的同义词。据研究，每千克体重仅用3mg纯化的SLT-II给青年猪静脉注射，即可诱发出典型的水肿病。疾病的潜伏期和严重程度与毒素剂量密切相关。在人工接种SLT-II后，血压升高，由于高血压症状的出现晚于水肿，因而它被认为是血管损伤的结果而不是原因。高血压可以使已经受损的血管的损伤恶化。神经系统病变的发展可能与血流受损而造成的缺氧有关。EAggEC引起猪腹泻的作用机制为：EaggEC通过菌毛定居于肠绒毛顶端，引起组织病理改变，使肠绒毛变短，绒毛顶端出血、坏死、水肿，粘膜下单核细胞浸润和中度炎症反应。继而EaggEC分泌毒素，毒素与肠细胞上受体结合，作用于回肠粘膜，并粘附于粘膜表面，造成一种微环境，免受蛋白酶或其它物质的降解，且EASTIA激活上皮细胞内cGMP，使其浓度升高，抑制肠壁粘膜对Clˉ的吸收，导致肠内液体大量积聚而致腹泻。
2·1·2大肠杆菌毒素的防范措施
有效解决大肠杆菌产生毒素的方法是一系列的综合措施，主要有：降低子猪饲料中的蛋白质含量，避免子猪采食后不能迅速消化而在肠道内形成大肠杆菌生长繁殖的“培养基”；使用对大肠杆菌高度敏感的药物，如氨基糖甙类药物、喹诺酮类药物、β-内酰氨类药物，常见的有庆大霉素、卡那霉素、甲砜霉素、红霉素、环丙沙星、蒽诺沙星、青霉素、阿莫西林等，抑制或杀灭大肠杆菌；注射或口服具有抑制肠毒素分泌的药物，如氯丙嗪、硫酸黄连素等；使用大肠杆菌抗毒素口服或肌肉注射，如排毒抗肿注射液、兽医王注射液等，抑制细菌对小肠上皮细胞上受体的结合以及对大肠杆菌产生的肠毒和细胞毒素的中和作用；用无毒力的LT-B肠毒素与无免疫原性的Sta并用来免疫；口服外源性蛋白酶（如菠萝蛋白酶），抑制F4阳性ETEC在肠粘膜上附着；静脉或肌肉注射速尿注射液、排毒抗肿注射液（呋塞咪）等，加速毒素排出。如果一味的使用抗菌药物而不考虑毒素的中和或排出，则临床的预防效果不理想，而且其治愈率也将大大降低。
2·2 链球菌毒素的危害与防范
2·2·1链球菌毒素的产生与危害
在临床健康猪的扁桃体、肠道和粪便中能分离到多种链球菌，其中有些链球菌是潜在的病原菌。链球菌的种类很多，分离于病猪的多数链球菌属于1-8型，荚膜2型、7型、9型、14型占主导菌株，但同一头猪可能存在几个荚膜型菌株。致病性链球菌能分泌两种外毒素：致热外毒素（Spe）和溶血素。致热外毒素由感染细菌的温和噬菌体控制，有SpeA、SpeB、SpeC三种血清型，能够引起毒素休克症（TSS）。Spe具有超强抗原作用，活化VβT细胞亚群分泌细胞因子。链球菌溶血素有两种，对氧敏感的链球菌溶血素O（SLO）和对氧稳定的链球菌溶血素S（SLS）。SLO对白细胞有破坏作用；SLS对白细胞和多种组织细胞有破坏作用。致病性链球菌能分泌多种与致病有关的酶类：透明质酸酶——分解结缔组织透明质酸，使病菌易于在组织中扩散；DNAse——分解脓液，使脓液稀薄，利于细菌扩散；链激酶——溶解血块或阻止血浆凝固，有利于细菌扩散；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸酶——对白细胞有毒性；链球菌蛋白酶——激发机体发生肾小球肾炎等。
动物感染致病性链球菌后，能够引起组织坏死、多器官衰竭甚至死亡。
根据其感染部位、感染程度的不同，临床表现也有较大的差异。通常的临床表现为体温升高达42℃，精神沉郁，食欲减退，运动失调，走路摇晃，角弓反张，眼球震颤，双眼直视，结膜潮红，皮肤发红，关节肿大，跛行。临床主要导致急性体温升高、脑膜炎、急性咽炎、脓疱病、蜂窝组织炎、淋巴管炎、肌膜炎、浆膜炎、心内膜炎、肺炎、多发性关节炎、子宫内膜炎、菌血症、败血症、乳房炎等。
2·2·2链球菌毒素的防范
及时选择抗菌药物杀灭链球菌，但必须考虑细菌的敏感性、感染类型和给药途径，如粉针王（脂质体长效粉针）、混感头孢、新抗素属于速效粉针是目前经典治疗链球菌感染的抗菌药；阿莫西林、氨苄西林、青霉素、四环素、林可霉素、红霉素、卡那霉素、新霉素、链霉素等也可根据药敏结果选用。有效补充Vc、VB1、辅酶A等，中和链球菌产生的外毒素，减轻毒素对器官的损伤。减少环境中的病原数量和改进猪群健康状况可显著降低发病率。目前并没有十分有效的疫苗，但接种细胞外蛋白疫苗和溶血素疫苗，加强严格的生物安全措施，可减少本病的发生。
2·3 魏氏梭菌肠毒素的危害与防范
2·3·1魏氏梭菌肠毒素的产生与危害
魏氏梭菌分为A、B、C、D、E五个毒素型。羊肠毒血症（软肾病）由D型魏氏梭菌引起；羊瘁击由C型魏氏梭菌引起；羊黑疫（传染性坏死性肝炎）由B型诺维氏梭菌引起；羔羊痢疾由B型魏氏梭菌引起。A型与C型魏氏梭菌可引起猪的肠炎。魏氏梭菌肠毒素主要是由A型魏氏梭菌在芽孢期产生的，部分C型、D型菌也可产生，此不同于魏氏梭菌的其它11种毒素。研究发现芽孢和肠毒素的产生依赖于pH、温度和碳源，在芽孢生长的IV期末和V期可以产生肠毒素，在此之前则不产生或很少产生。C型魏氏梭菌主要产生α-毒素和β-毒素以及次要毒素（如γ-毒素）。动物试验结果表明，魏氏梭菌毒素可以引起兔、羊等回肠积液，羊的血压下降；皮内注射可以使兔和猪的皮肤出现红斑，对各种动物均可引起毛细血管通透性增加，小肠积液，腹泻，流泪，流鼻涕，流口水；静脉注射大量毒素可引起动物突然死亡，而小剂量注射引起脑灰质软化、肾上腺皮质坏死、肾病和肺水肿；用肠毒素处理鼠的回肠，可引起与吸收过程相反的物质运输，大量分泌液体，Na+、Cl-丢失。肠毒素首先与靶细胞膜上的特异受体结合，继而破坏细胞表面的结构，导致胞内物质渗漏，并影响细胞的代谢，最终导致细胞的死亡。有研究证实，将毒素加至单层的Vero细胞，30min内即可见结构损伤，大量的空泡聚集在细胞浆的膜面，35-40min细胞存活率下降50%。
2·3·2魏氏梭菌毒素的防范
肠毒素的生物学活性可以被特异性抗毒素中和，但肠毒素的免疫仍是一个悬而未决的问题之一。病畜一旦出现临床症状几乎没有治疗意义。对于C型魏氏梭菌，在暴发本病时对非免疫母猪产下的子猪进行C型产气荚膜梭菌抗毒素被动免疫，可预防本病的发生。子猪出生后应尽快口服或注射抗菌药（如金瑞克经典、欧孢美诺等）可防止疾病的发展。对该病的预防有赖于免疫接种，即给母猪注射两次C型产气荚膜菌类毒素。类毒素对断奶仔猪C型产气荚膜菌感染也有保护作用。对于D型魏氏梭菌，可以口服或注射抗菌药（如兽医王、粉针王、混感头孢、新抗素等）抑制或杀灭魏氏梭菌可防止疾病的发展，注射D型产气荚膜梭菌抗毒素紧急中和毒素或被动免疫。
2·4 沙门氏菌毒素的危害与防范
2·4·1沙门氏菌毒素的产生与危害
沙门氏菌属的成员都能感染多种动物宿主，大部分沙门氏菌都是很强的致病原，比较典型的血清型有感染人的伤寒沙门氏菌，感染牛的都柏林沙门氏菌，感染猪的霍乱沙门氏菌。沙门氏菌具有侵袭性，大部分动物感染沙门氏菌后，常常排出粘性血便和水样便，该现象提示除侵袭性外尚有多种致病因子。经研究证实，沙门氏菌能产生痢疾样毒素、ST样毒素和类似CT与痢疾毒素的杂交样毒素，为一种重要的致病因素。
细菌肠毒素按其作用机制分为细胞紧张性和细胞毒性肠毒素。细胞紧张性肠毒素又依据其分子量和生物活性分为分子量大的、激活腺苷酸环化酶的A组和分子量小的、激活鸟苷酸环化酶的B组，沙门氏菌肠毒素属于细胞紧张性A组肠毒素。大量资料表明，沙门氏菌肠毒素与CT和LT有共同抗原决定簇，由A、B两个亚单位组成，其受体为GM1神经节苷脂，通过与GM1受体结合而发挥生物学效应。侵袭对肠毒素传递至肠壁细胞提供了一个非常有效的机制，则仅需少量毒素即能在水、电解质运转中发挥实质性的作用，沙门氏菌肠毒素介导的液体分泌涉及蛋白激酶C和花生四烯酸代谢，当毒素结合于GM1神经节苷脂上，促进PEG2的合成与释放，通过腺苷酸环化酶的激活使ATP转化为CAMP，当CAMP增加后，导致小肠液体过度分泌，超过肠道的再吸收能力而出现腹泻。此外，沙门氏菌毒素与细胞质作用，并作用于白细胞，而引发粘膜坏死、炎症、高烧、败血症等。
2·4·2沙门氏菌毒素的防范
有效避免沙门氏菌的存在量，减少感染的机率。在临床疾病中，沙门氏菌生长于许多普通抗菌素无法到达的、受保护的细胞内小环境中。最好的办法是选择那些对每一爆发病中分离菌株试验证明敏感的抗菌素来进行治疗。据报道，氧氟沙星、红霉素、土霉素、四环素等对沙门氏菌有一定的敏感性，特快专痢注射液（中药复方制剂）、特效风暴注射液（化药复方制剂）等是目前控制沙门氏菌感染较好的药物之一。但是，一味依靠抗菌药控制沙门氏菌感染是难以成功的。
对沙门氏菌的成功防治还依靠传染病所进行的猪的日常饲养管理程序。如改善饲养环境而降低应激因素；有效消毒减少环境中沙门氏菌的存在量；加强饲料营养增强猪只抵抗力。但值得关注的是沙门氏菌毒素与CT具有相似的生化免疫特性，且其生物学活性可被抗CT中和，应用这一特性用抗CT制剂注射对沙门氏菌感染的动物有良好的治疗作用，也为疫苗的研究提供更好的理论基础，但仍有许多问题亟需进一步探讨。
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