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西北农林科技大学动科学院羊遗传改良与生物育种团队基于AI大语言模型开发微型基因编辑新工具
现代畜牧网 http://www.cvonet.com 2026/3/6 18:57:30 关注：55 评论： 我要投稿
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近日，动科学院陈玉林教授领衔的羊遗传改良与生物育种团队联合上海科技大学等国内多家单位，在《Nature Communications》在线发表了题为 “Engineering the MmeFz2-ωRNA system for efficient genome editing through an integrated computational-experimental framework”的研究论文。该研究采用“AlphaFold3辅助理性设计+EVOLVEpro驱动AI进化”的升级版工程化策略，成功开发出新型微型高效MmeFz2-ωRNA基因编辑系统，为未来精准基因治疗及动物生物育种研究提供了新的底盘工具。动科学院魏迎辉教授、王小龙教授和动物医学院刘旭教授及上海科技大学吴兆韡副研究员为论文的共同通讯作者。动科学院徐坤副教授和在读博士研究生李尚朴、伍振旻、高鹏飞和硕士研究生姜鹤楠为共同第一作者。
基因编辑技术作为生命科学领域的革命性突破，已成为现代农业生物育种的核心驱动力。当前广泛应用的CRISPR-Cas9等系统受限于Cas9蛋白较大的分子量（超过1000个氨基酸），难以被装载容量有限（~4.7kb）的腺相关病毒（AAV）有效包装，限制了其在活体递送中的应用效率。最近，真核生物来源的Fanzor（Fz）蛋白家族，特别是Fanzor2（Fz2）亚型，因其体积小（约480个氨基酸）且具有免疫原性低的潜在优势而受到关注。然而，其天然版本在哺乳动物细胞中的编辑活性极低，严重制约了其广泛的应用潜力。
该研究首先在ωRNA骨架优化方面，利用AlphaFold3对MmeFz2-ωRNA-DNA三元复合物结构进行了精准预测，针对野生型ωRNA中存在的结构冗余与不稳定序列进行定向改造和重塑，开发出截短增强型en-ωRNA。优化后的ωRNA骨架尺寸缩小30%，稳定性与转录强度显著提升，其介导的基因编辑（Indel）效率较野生型提高至16.7倍。
在MmeFz2蛋白优化方面，研究采用了AlphaFold3辅助理性设计和EVOLVEpro驱动AI进化的互补性策略。首先，基于AlphaFold3的理性设计在蛋白-核酸界面设计了141个单点突变，通过细胞内源位点打靶验证实验筛选出C69K等高效突变体，进一步通过两轮组合优化获得理性设计最优突变体en-Pro（C69K/E305N/E326Q）。该突变体与en-ωRNA组合形成enMmeFz2-ωRNA系统，其基因编辑效率较原始版本提升至76.0倍。同时，研究将141个单点突变体的实验结果导入近期报道的EVOLVEpro蛋白语言模型，通过三轮“预测—验证”迭代筛选，选取效率最高的5个预测突变进行组合，得到AI进化突变体evo-Pro（E178H/E305S/E418R）。其与en-ωRNA组合形成了evoMmeFz2-ωRNA系统，编辑效率较原始版本提高至66.1倍。此外，研究通过在evoMmeFz2-ωRNA系统基础上融合非特异性DNA结合结构域（HMG-D），使该系统平均编辑效率进一步提升1.2倍。
为验证该系统的体内基因编辑潜力，研究分别构建了搭载evoMmeFz2-ωRNA和evoMmeFz2-HMG-D-ωRNA的单AAV病毒颗粒，并通过腿部肌肉注射递送至人源化杜氏肌营养不良症（DMD）模型小鼠体内，成功诱导了DMD基因外显子的跳跃编辑，达到了治疗水平的肌萎缩蛋白表达。
总之，本研究通过整合AlphaFold3辅助理性设计和EVOLVEpro驱动AI进化的互补策略，建立了一套基因编辑工具的优化新方案，成功筛选出系列高效的MmeFz2核酸酶突变体，构建了微型、高效的MmeFz2-ωRNA基因编辑新系统。该成果丰富了现有基因编辑工具箱，为未来精准基因治疗和农业生物育种研究提供了新型微型化高效底盘工具。
该研究得到国家自然科学基金、农业生物育种重大专项、国家现代农业产业技术体系和西北农林科技大学人才项目等项目资助。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-68644-5
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| 文章来源：西北农林科技大学 文章编辑：一米优讯 |
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