近日，中国农业大学动物医学院周向梅教授团队分别在《自然·通讯》（Nature Communacations）和《细胞报告》（Cell Reorts）上发表两篇研究论文《牛分枝杆菌frd操纵子相变劫持琥珀酸信号传导驱动免疫代谢重塑与致病性》（Mycobacterium bovis frd operon phase variation hijacks succinate signaling to drive immunometabolic rewiring and pathogenicity）和《牛分枝杆菌诱导巨噬细胞线粒体释放己糖激酶2以增强其胞内存活》（Mycobacterium bovis induces macrophage mitochondrial release of hexokinase 2 to enhance intracellular survival），揭示牛分枝杆菌毒力基因与宿主抗菌免疫之间的相互作用机制。
结核病是由结核分枝杆菌复合群（MTBC）引起的一种人兽共患传染病，严重威胁全球公共卫生安全。其中，牛分枝杆菌既可导致牛结核病，给畜牧业造成重大经济损失；又可跨物种感染人类，引发人兽共患病。
牛分枝杆菌延胡索酸还原酶（Frd）相变劫持琥珀酸/缺氧诱导因子1α(HIF-1α)/白介素1β（IL-1β）轴驱动免疫逃避
近年研究发现，基因组同源多聚束（HT）的插入/缺失介导的相变可动态调节毒力基因表达，是MTBC逃避宿主免疫的关键策略。解析此类遗传“开关”如何调控免疫逃避与致病性，对揭示结核病发病机制及开发新型防控策略具有科学价值。
论文《牛分枝杆菌frd操纵子相变劫持琥珀酸信号传导驱动免疫代谢重塑与致病性》揭示了牛分枝杆菌frd相变劫持琥珀酸/HIF-1α/IL-1β轴驱动免疫逃避的分子机制。
在巨噬细胞中，野生型牛分枝杆菌分泌延胡索酸还原酶（Frd）催化的琥珀酸，稳定缺氧诱导因子1α(HIF-1α），从而驱动糖酵解重编程和白介素1β(IL-1β）的产生。这激活了白介素1受体（IL-1R）依赖的 Th1 免疫，抑制了细菌复制。相反，牛分枝杆菌frd HT插入突变体会损害琥珀酸分泌，抑制HIF-1α/IL-1β信号传导，并将免疫力转向致病性Th17反应，从而促进中性粒细胞浸润和组织坏死。小鼠感染模型显示，牛分枝杆菌frd突变体表现出增强的致病性，肺部细菌负担也更高。IL-1R阻断剂表型模拟frd HT插入突变效应，加剧肺部病理。重要的是，临床结核分枝杆菌分离株中，保守的frd HT多态性表明MTBC病原体之间存在共同的免疫逃避策略。该研究揭示了细菌基因相位变异机制，即劫持琥珀酸/HIF-1α/IL-1β轴来操纵宿主免疫，为结核病治疗中靶向宿主代谢检查点提供了理论依据。
该研究建立了病原体基因组相变与宿主代谢免疫轴的直接关联，完善了“病原适应性进化-宿主代谢重编程-免疫逃避”跨维度机制模型，frd相变有望成为预测疾病转归的细菌生物标志物，为突破结核病防控瓶颈提供解决方案。
中国农业大学博士后董玉慧为论文的第一作者，中国农业大学周向梅教授和中国疾病预防控制中心赵雁林研究员为论文共同通讯作者。该研究受国家重点研发计划（2021YFD1800405）资助。
牛分枝杆菌诱导巨噬细胞线粒体释放己糖激酶2以增强其胞内存活
论文《牛分枝杆菌诱导巨噬细胞线粒体释放己糖激酶2以增强其胞内存活》首次将己糖激酶2（HK2）的胞内定位与牛分枝杆菌疾病模型中的线粒体质量控制机制联系起来，为理解代谢酶在传染病背景下的非酶学功能提供了新视角。
研究发现，牛分枝杆菌感染巨噬细胞可诱导己糖激酶2（HK2）从线粒体中释放。这一解离过程进而触发了电压依赖性阴离子通道（VDAC）的寡聚化，导致线粒体膜损伤、线粒体DNA(mtDNA）和细胞色素c的释放，线粒体膜电位下降以及线粒体活性氧（mtROS）的增加，最终激活了线粒体自噬。重要的是，这种由线粒体自噬清除受损线粒体的机制，反而促进了牛分枝杆菌在巨噬细胞内的胞内存活。研究进一步揭示，ESAT6蛋白介导的吞噬体膜破裂，是己糖激酶2（HK2）释放及后续线粒体自噬过程中的关键事件。
该研究阐明了牛分枝杆菌如何巧妙利用宿主细胞线粒体过程以逃避免疫、促进生存的新机制，强调了早期分泌性抗原6（ESAT6）在介导己糖激酶2（HK2）释放和线粒体自噬中的关键作用，进一步丰富了对早期分泌性抗原6 （ESAT6）毒力机制的认知，对于深入理解宿主-病原体相互作用具有重要意义。
中国农业大学博士研究生李琳为论文的第一作者，中国农业大学周向梅教授为论文通讯作者。该研究受国家自然科学基金（32172800）项目、国家重点研发计划（2022YFD1800703）资助。
