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调控肌内脂肪沉积的分子机制研究进展
现代畜牧网 http://www.cvonet.com 2018/5/30 18:11:41 关注：1223 评论： 我要投稿
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猪肉品质与安全是目前我国养猪业发展亟待解决的关键问题之一。猪肉品质主要受肌内脂肪含量、肌纤维数量和肌纤维直径及肌纤维类型等因素影响，其中，肌内脂肪含量与猪肉的感官品质和食用品质密切相关，直接影响着肉的风味、多汁性、嫩度、色泽。低含量的肌内脂肪严重影响了肉的风味和口感，且往往与猪的PSE（Pale，Soft，Exudative）肉发生率相关。一般认为猪肉的理想肌内脂肪含量约为2.5%~3.0%。
因此，如何在保证瘦肉率、不提高皮下脂肪的前提下适当提高肌内脂肪含量和生产优质猪肉，是改善猪肉品质的关键和难点所在。目前，肌内脂肪细胞来源及其分化沉积调控等已成为研究热点之一。本文主要从肌内脂肪细胞来源及其分化沉积调控的关键基因、信号通路等方面综述了调控肌内脂肪沉积的分子机制的相关研究进展。
1 肌内脂肪细胞来源
在哺乳动物中，主要有棕色、米色和白色3 种脂肪细胞。骨骼肌细胞和棕色脂肪细胞主要来源于Myf5+和Pax3+ 肌源性祖细胞，皮下脂肪、腹部脂肪等白色脂肪细胞则主要来源于Myf5- 和Pax3- 非肌源性祖细胞。关于肌内脂肪细胞起源和祖细胞谱系的研究报道较少，早期的研究认为肌内脂肪细胞可能由肌卫星细胞分化而来。然而，通过遗传谱系分析研究发现，肌内脂肪细胞起源于MyoD-、Myf5- 和Pax3- 非肌源性祖细胞，表明肌内脂肪细胞可能由间充质干细胞或其他类型干细胞分化而来，是一种分布于肌肉组织内的Myf5- 和Pax3- 白色脂肪细胞[5]。Uezumi 等从骨骼肌中成功分离出了在体外可以高效分化成脂肪细胞的PDGFRα+ 间充质干细胞。另外，骨骼肌中的其他细胞种类如周细胞（Pericytes）、SP 细胞（Side PopulationCells）、成纤维细胞等也可以分化成脂肪细胞。综上所述，肌内脂肪细胞是PDGFRα+ 间充质干细胞、周细胞、SP 细胞等多种来源的干细胞或祖细胞分化而来的，但由于这些干细胞或祖细胞亚群本身存在异质性，因此关于肌内脂肪细胞的确切来源仍需进一步探究。
2 调控肌内脂肪沉积的相关基因及分子机制
影响肌内脂肪沉积的因素主要包括品种、营养、环境等。遗传、环境和营养等因素对动物肌内脂肪沉积的影响及调控，离不开动物机体中相关基因及相关信号网络的参与，动物分子营养调控脂质代谢及肌内脂肪沉积的机制最终也通过影响基因及基因网络实现。
2.1 肌内脂肪沉积相关候选基因
与肌内脂肪沉积相关的候选基因包括脂肪酸结合蛋白基因（FABPs ）、脂蛋白酯酶（LPL）、激素敏感脂酶（HSL）等，对这些基因的功能已有较多的研究。随着测序方法的不断进步和研究的不断深入，越来越多的候选基因已被挖掘和鉴定。最近对金华猪和长白猪品种差异研究结果表明，FLJ36031 和pFAM134B 等品种差异基因可正调控肌内脂肪细胞的分化聚酯。在沙子岭猪和大约克猪肌肉中，糖脂代谢相关基因（ENO1、ENO3、ATP5B 和TPI1 ）和肌纤维蛋白合成相关基因（MYLPF、ACTA1和ACTC1） 的表达存在显著差异， 提示这些基因可能与肌内脂肪沉积相关。其他研究发现，Pias3、Diras3、Hoxa9、Atp2a2 等基因表达与牛的肌内脂肪沉积和大理石纹密切相关。锌指蛋白Zfp423 的表达可以影响牛的肌内脂肪沉积。
2.2 Lkb1-AMPK 信号通路
AMPK（AMP-activatedprotein kinase）是细胞重要的能量感受器，调节代谢和能量平衡。大量研究表明，AMPK 通过Wnt/β-catenin 、mTORC1、MAPK 和SIK 等信号通路， 调控脂肪前体细胞分化聚酯相关基因（PPARγ、C/EBPα、FAS、SREBP-1c 等）的表达，表明AMPK 可能是调控肌内脂肪合成的一条最重要的信号通路。在骨骼肌中，AMPK 激活可以通过磷酸化ACC2 增加糖摄取，增强脂肪氧化，减少甘油三酯的合成。最近的研究发现，AMPK 可以通过FTO 调控mRNA的m6A去甲基化修饰，调节骨骼肌细胞中的脂滴聚集。另外，饲料中添加亮氨酸等能通过AMPK 及其信号转导途径，调控肌内脂肪含量，改善猪肉品质；而白藜芦醇、低聚糖等可以通过Sirt1-AMPKα-FOXO1 信号通路抑制肌内脂肪细胞的脂肪形成。
Lkb1（Liver kinase B1）是一种丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶，可直接磷酸化并激活AMPK 活性，还可以磷酸化调控SIK 等其他12 种AMPK 家族的相关激酶，在控制和调节细胞能量代谢、脂质沉积等过程中发挥着重要作用。激活Lkb1-AMPK 通路会下调PPARγ、C/EBPα、SREBP-1c、FAS 和FABP4 的表达， 抑制前体脂肪细胞的分化和脂肪形成。而敲除Lkb1 则会促进CREB 调控转录辅活化因子2（CRTC2）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的去磷酸化，促进前体脂肪细胞和胚胎成纤维细胞的分化聚酯。最近的研究发现，Lkb1 可通过调控mTOR 和CRTC3 信号通路调控脂肪前体细胞分化聚酯及糖脂代谢。另外，Lkb1 可以通过AMPK 和GSK3β 等信号通路影响肌肉干细胞增殖和成肌分化，并可以通过AMPK 调控肌肉细胞中的脂质代谢和脂肪沉积。
2.3 Sirt1 信号通路
Sirt1（Sirtuin type 1）是一种重要的去乙酰化酶，与细胞增殖、分化、衰老、凋亡和代谢密切相关。研究发现，猪Sirt1 基因可以通过提高ATGL等基因的表达降低猪脂肪细胞中的脂滴沉积。在猪肌内脂肪前体细胞和肌内脂肪细胞中，Sirt1 正调控PPARγ、ATGL、HSL 的表达，促进肌内脂肪前体细胞分化和肌内脂肪细胞脂肪分解。
2.4 cAMP-PKA 信号通路
cAMP-PKA 信号通路通过下游的cAMP 反应元件结合蛋白（CREB）和它的共激活剂转录辅活化因子（CRTCs）发挥作用，与能量平衡调节密切相关。激活cAMP-PKA 信号通路可以上调HSL，促进脂肪细胞的脂肪分解。CRTC3 是CRTCs家族的一个成员，调控葡萄糖和能量代谢。Song 等发现，CRTC3 缺失小鼠的白色脂肪细胞体积变小，脂肪分解增强。棕色脂肪中Lkb1 缺失可以引起CRTC3从胞质转运至胞核，上调C/EBPβ 的转录活性，进而增加UCP1 表达。肌肉组织中过表达CRTC3 能通过上调二酰甘油酰基转移酶1（Dgat1）增加肌肉内的甘油三酯沉积。另外，肌肉特异性过表达CRTC2 也能增加肌纤维横截面积和肌内脂肪含量。
2.5 MAPK 信号通路
丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen Activated Protein Kinase，MAPK）通路，包括细胞外信号调节激酶 1 和 2（Erk1/2 或 p44/42 ）、c-Jun 氨基末端激酶 1-3 (JNK1-3)/ 应激激活蛋白激酶 (SAPK1A、SAPK1B、SAPK1C)、p38 异构体（p38α 、p38β 、p38γ和 p38δ ）以及 Erk5 ，在脂肪细胞的分化过程中发挥着重要的作用。研究发现，CTRP6 通过AdipoR1/MAPK信号通路抑制猪肌内脂肪细胞增殖，促进其分化。
在肌肉损伤修复模型实验中发现，抑制p38 会显著减少肌肉修复过程中的肌内脂肪沉积。在肉鸡肌肉中，脂联素（Adiponectin）通过p38/ATF2 信号通路调控肌内脂肪含量。最新的蛋白组学技术发现，MAPK 信号通路参与牛肌内脂肪沉积的调控。
2.6 Wnt/β- catenin 信号通路
Wnt/β- catenin 信号通路的核心成分β -catenin 是一种多功能蛋白， 可调控C/EBPα、PPARγ 影响脂肪细胞分化。过表达脂肪酸运输蛋白质1（FATP1 ）通过抑制Wnt/β- catenin 信号通路促进猪前体肌内脂肪的增殖和肌内脂肪沉积。饲料中添加的精氨酸通过抑制Wnt/β- catenin 信号通路，促进猪前体肌内脂肪的分化。二十碳五烯酸（EPA）可以通过抑制Wnt 信号通路，上调PPARγ2 表达量，促进成肌细胞向脂肪细胞转化。另外发现Wnt/β- catenin信号通路与牛、鸡的肌内脂肪沉积相关。
2.7 Hedgehog 信号通路
Hedgehog 信号通路调控发育和疾病的多个方面，调控前体细胞的不同分化命运。激活Hedgehog 信号可以下调脂肪分化关键基因（C/EBPα、PPARγ ）和成熟脂肪标记蛋白（Leptin、aP2）的表达，抑制前体脂肪细胞、多功能间充质干细胞的成脂分化。在肌肉损伤修复过程中，Hedgehog 信号可以抑制前体细胞向脂肪细胞转化，抑制骨骼肌中脂肪形成。
2.8 非编码RNA
高通量测序发现了一些猪肌内脂肪细胞和皮下脂肪细胞中表达差异显著的microRNA。研究发现，miR-27b 能够靶向PPARγ 调控猪肌内脂肪细胞的分化。miR-125a-5p 可靶向调控猪KLF13 和ELOVL6，影响猪肌内脂肪细胞的增殖、分化和肌内脂肪的脂肪酸含量。miR-425-5p 靶向KLF13 抑制猪前体肌内脂肪细胞的增殖和分化。miR-130a 通过抑制PPARγ 表达调控猪肌内脂肪的脂质沉积。miR-196a/b 在皖南花猪和约克夏猪中表达有显著差异，可能参与调控猪肌内脂肪的形成。另外，lncRNA 等非编码RNA 也可能影响动物肌内脂肪沉积。
3 小结与展望
综上所述，国内外关于肌内脂肪细胞来源及其分化沉积调控的分子机制等方面的研究已取得了较大的研究进展。但由于肌内脂肪细胞发生、发展及其沉积是一个复杂的生理生化过程，肌内脂肪分化沉积调控方面的研究中仍然存在一些关键问题和可能的突破点，如：肌内脂肪细胞的确切来源需进一步通过遗传谱系分析等技术明确；肌内脂肪沉积相关候选基因、主效基因需深入挖掘和鉴别；肌内脂肪沉积关键窗口期及其生理生化机制需深入探究；我国优良地方品种猪（如金华猪、莱芜猪等）高肌内脂肪沉积的分子机制、遗传参数等需进一步解析；肌肉与肌内脂肪之间互作调控机制如何需探明；关键信号通路及调控网络、非编码RNA、表观遗传等在调控肌内脂肪细胞命运决定及分化聚酯中的功能需深入探究；肌内脂肪沉积关键信号网络的精准营养调控技术体系需研究建立等。相信随着现代分子生物学技术的飞速发展，对影响肌内脂肪沉积的关键基因及信号通路的研究将会更加深入，肌内脂肪含量的分子调控网络将会更清晰透彻，这将为通过基因编辑技术和新型分子育种技术培育优质畜禽新品种提供思路和科学依据，也为通过精准营养靶向分配技术调控动物肌内脂肪特异性沉积奠定基础，对生产优质、安全高端肉产品以满足人们对优质生态产品的需求具有重要的意义。（参考文献略）
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| 文章编辑：一米优讯 |
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