新版《兽药产品批准文号管理办法》执行后的兽用化学药研发思路

现代畜牧网 http://www.cvonet.com 2015/12/29 8:33:04 关注：345 评论： 我要投稿

　　新的《兽药产品批准文号管理办法》批准和即将执行，表明了国家高层非常重视畜牧产业健康、规范和科学的发展，针对以往所存在的“产品批准文号门槛较低”、“虚假样品难以监管”和“违法行为处理不完善”等问题预示着将会得以修正。众所皆知，修订的主要内容涉及“增加兽药文号申报资料要求”、“实行比对试验管理制度”、“实行现场核查和抽样制度”、“细化兽药文号违法行为处罚规定”和“简化兽药文号编制格式”等五个方面。新版本的执行也预示着兽药行业新一轮的行业“洗牌”即将开始，可以相信“庞大”的兽药企业即将“瘦身”和“减肥”。
　　现代兽药包含原料药和制剂两个方面，按来源一般又分为生物药物、植物药物和化学药物。兽用化学药无论何种来源，化学家们更偏好于着手对那些结构能够明确表征的植物药有效成分和化学药更感兴趣。可以说新型结构药物已经发展成为创新药物研究的核心技术。
　　制剂通俗称为剂型，包含大输液、水针剂、粉针剂等的注射剂;普通压制片、糖衣片、缓释片、控释片、泡腾片、微囊片、多层片等的片剂;又称冲剂或干糖浆的颗粒剂;硬胶囊和软胶囊(又称胶丸)的胶囊剂;栓剂、软膏剂、滴剂、气雾剂、膜剂、洗剂、酒剂等等。其中适宜于兽药的兽用化学药制剂也包含其中。
　　今天，就如何适应立足《兽药产品批准文号管理办法》新版本，从兽用原料药到制剂工程的角度，就“发展兽药原料和提升兽药制剂品质”谈谈我的看法，希望引起大家共鸣与共勉。
　　一、 强化自主研制，提倡具有独立知识产权
　　根据《兽药产品批准文号管理办法》新版本的文件精神，为鼓励企业自主创新，对申请自主研制并获得《新兽药注册证书》以及转让知识产权的兽药文号，仅要求提交样品资料以考察样品的真实性，不实行现场核查抽样。表明今后一段时期，建立具有“自身独立”或“联合共享”的知识产权是每个兽药企业必须重视的问题，兽药企业发展具有技术特征的“特色”原料、“特色”制剂工艺技术和“特色”处方是持续发展的主战场。随着《专利法》、《商标法》、《著作权法》等一系列法律法规颁布实施，我国兽药的知识产权保护大体可分为以下几个方面，即专利保护、商标和地理标识、著作权保护、商业秘密保护和行政保护。其中专利保护是保护力度最大的，也是排他性最强的保护方式。新药这一过程中，从原料到制剂产品每一步都可能有发明创造，都可以用专利的方法加以保护，而且越是到高级阶段，引起技术含量越高，专利保护的必要性和重要性越明显，保护的力度也越大，因此，是每一个兽药企业不能不重视的节点，是提高和解决目前兽药企业研究水平不高、制剂工艺落后、质量标准不健全等主要着手点，更是企业优胜劣汰的关键点。
　　二、 拓展新药研发思路，建立原料药源头创新
　　新型结构和原创性兽用化学药研发程度是衡量一个国家动物药科技综合水平的重要体现，是鼓励发展我国新兽药的重点，也是一个兽药企业是否能做大做强的关系所在，具有强大经济实力的兽药企业必须以此重任。
　　《兽药产品批准文号管理办法》新版本增加了兽药文号申报资料要求，其中的“知识产权转让合同或授权书”表明了兽药的发展必须注重技术上的创新，深层次上看“源头”原料创新是更为鼓励和提倡的创新，但是，新药研发的风险大、周期长、投资大也是不争的事实，那么除了新结构发现的思维外，是否有其它可以思考的原料药研究新思维呢?
　　1、 差异化药物思维
　　人类要用药物去抑制病毒或细菌的生长，而病毒或细菌本身也要去适应环境得以生存。为了适应人类给它造成的抑制环境，它就要发生一些变化，使自己能在不利的环境中继续繁殖。因此，无论使用何种抗病毒或抗生素药物，都会引起病毒或细菌发生变异。
　　从norfloxacin到Ciprofloxacin、Enoxacin，以及Tosufloxacin、Temafloxacin和Trovafloxacin等等，不同结构的沙星类药物提示我们：由于取代基的差异使得不同沙星药物的活性有所不同，抗菌选择性有所变异。
　　2、杂交分子药物思维
　　杂交分子药物思维也称结构拼合化思维，即将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用;或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程。它包括：成酯拼合、成盐拼合、非酯非盐拼合等。
　　舒他西林是一种广谱抗生素类药物，由美国辉瑞公司首先开发研制。从舒他西林的结构可以看出，它是氨苄西林与舒巴坦(1:1分子比)以甲烯基相结合形成的具有双酯结构的化合物，是一种新的耐β-内酰胺酶的口服抗生素。在体内经小肠酯酶的作用，可迅速分解为氨苄西林与舒巴坦。舒巴坦的广谱抑酶活性使细菌的β-内酰胺酶失活，因而保护氨苄西林免遭破坏，从而保证了舒他西林抑菌活性的发挥。
　　贝诺酯是对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化产物，是一种新型抗炎、解热镇痛药。由于阿司匹林的羧基与对乙酰氨基酚的酚羟基脱水成酯，因而口服对胃的刺激性较小，这就改善了长期服用阿司匹林容易引起溃疡这一弊端。
　　既然如此，能否基于这一思维的指导下的完成舒巴坦阿莫西林酰胺拼合和他唑巴坦氨苄青霉素酰胺拼合新药的研发，值得深思。
　　3、前体药物修饰性思维
　　前体药物也称前药、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。目前前体药物分为两大类：载体前体药物和生物前体。
　　1958年，Albert在英国自然杂志上发表文章(Chemical aspects of selective toxicity)所涉及的阿斯匹林和水杨酸的作用，开创性提出了前体药物的概念。氨苄西林是临床常用的β-内酰胺类抗生素，其抗菌机制是作用于细菌的胞壁和细胞膜上;但氨苄西林口服吸收不完全，生物利用度较低。仑氨西林是氨苄西林半合成酯化物，1986 年在日本上市;2004年在中国上市。仑氨西林口服后，在小肠内被非特异性酯酶水解成氨苄西林，并被吸收，发挥抗菌作用;仑氨西林较氨苄西林口服吸收更好。那么，基于上述思维，已经面市的盐酸左旋咪唑，是否可以发展成为维生素C左旋咪唑、酒石酸左旋咪唑和柠檬酸左旋咪唑，值得考虑。
　　三、 从制剂工艺入手，提升兽药制剂水平
　　在制剂学上，为了提高抗生素的药学特性，使其形成不同的制剂，以及采取不同的制剂工艺形成具有更高生物利用度的靶向性制剂是目前人药中的常见手段。与其相类似，兽药制剂工艺如何发展?目前传统的兽药制剂生产存在制剂工艺过于简单，缺乏科学性，也是产生兽药制剂产品同质化严重的关键所在，低水平上的“混合处方”、“非法添加”和“利用率低下”都是不重视兽药制剂工艺技术研究的表现形式。
　　《兽药产品批准文号管理办法》新版本增加的“产品的生产工艺、配方等资料”，表明了今后兽药产品生产工艺、配方的技术先进性，特别是药物制剂水平上的独创和特色，对兽药企业在制剂工艺技术上提出了更高的要求，必须从制剂工艺入手，提升兽药制剂水平。
　　适宜兽药制剂技术特征的一般有：(1)包合技术(2)脂质体(3)缓释制剂(4)控释制剂(5)泡腾片(6)包埋技术(7)微球给药系统和(8)纳米粒、纳米乳。
　　当然，与人类用药的价格承受力不同，动物药具有一定的价格限度，这就限制了人类药物制剂工艺在兽药制剂工艺中的“技术转移”。我们认为：从“主药入手”，“科学引荐”人药制剂技术，建立满足兽药特征的技术工艺，提升兽药制剂品质，将是一个值得探索的课题。这就要求传统的兽药企业必须更新和提升传统的制剂生产设备，引进先进的制剂设备和工艺技术，实现新形势下的兽用药制剂技术特色产品的质的飞跃。
　　四、 发展和重视辅料，形成满足动物需要的药物生物利用度
　　药用辅料是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂;是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。药物制剂处方设计过程实质是依据药物特性与剂型要求，筛选与应用药用辅料的过程。
　　《兽药产品批准文号管理办法》新版本实施的实行比对试验管理制度，即对申请非技术转让或非本企业研制的非生物制品类兽药文号的，逐步实行比对试验管理，比对试验结果作为核发兽药文号的主要依据。药用辅料对实现兽药比对试验结果必定会起到尤为重要的作用，说明了未来的兽药产品竞争，不仅在原料上，对药用辅料也提出了更高的要求。形成具有特色产品的前提，先进的、特色的辅料在制剂中是保证药物制剂生产和发展的物质基础，所扮演的角色作用是每一个兽药企业不可或缺的抓手。
　　与原料药研发相似，我国药用辅料研发和应用技术水平低、药用辅料安全性评价方面的研发风险比较大、我国药物辅料研发方面的有效激励机制仍未形成。所以，利用行政手段和政策，鼓励药用辅料研发和创新，加大对辅料研究机构和生产企业给予相应的政策和资金扶持。倡导“生产专业化、品种系列化、应用科学化、服务优质化”和“安全性、功能性、适应性、高效性”方向发展，实现动物专用药用辅料将逐步替代非专用药用辅料，产业集中度化，推动兽药用辅料产品于原料、制剂的同源生产、质量控制的新型发展思路。
　　五、 总结
　　新的《兽药产品批准文号管理办法》批准实施，对改变过去一段时期所导致的兽药产品同质化严重、市场无序竞争、企业缺乏技术研究和产品创新的动力和同类产品生物等效性差的现状将大为改善，也将对现有的国内兽药企业形成优胜劣汰，对强化兽药企业技术内涵的同时树立企业品牌起到积极的作用。现有的兽药企业必须树立创新意识，从原料药到制剂甚至辅料，无论是研究单位、企业和专业公司都必须着手增强自身技术水平、工艺水平和独立自主知识产权保护等内涵提升，只有这样才能保证兽药质量、促进养殖业健康发展，从而促进兽药产业转型升级，更好地保障养殖业发展和兽医公共卫生。