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减少抗菌药的使用是全世界共同的目标，但是现阶段，根据中国的实际情况，完全禁用抗菌药是不科学不合理的，而应该以管控为主，全方位多角度地开展和发掘有利于抗菌药实际发挥药效的方法，以降低抗菌药所带来的负面影响。
将抗菌增效剂与抗菌药联合使用是降低细菌耐药性快捷有效的方法之一。抗菌增效剂与某些抗菌药物配伍使用时会以特定的机制来增强该类抗菌药在机体内的活性。自从首次被合成应用以来，二氨基嘧啶类化合物从最开始只与磺胺类药物配伍使用，到现阶段能与大多数抗菌药甚至中草药的配伍使用，表明抗菌增效剂的潜能在不断被挖掘。
随着兽药制剂水平的提高，学者们通过对制剂配方的改善来提升抗菌药的治疗效果也有利于减少抗菌药的使用。目前已通过针对不同的病原菌或者通过精准施药于胃肠道、肺部、乳房、皮肤等，并结合抗菌药的特点与抗菌增效剂研发出新的制剂。这种制剂不仅可以提高药物疗效，降低药物用量，还能缓解部分细菌耐药问题，并从源头上为减少抗生素的使用打下基础。
文章对近５年来抗菌增效剂新制剂的研发及使用情况进行总结，对研究过程中可能存在的问题提供可行性意见，为今后的抗菌增效剂新 型制剂的研究方向提供有益参考。
１、甲氧苄啶
甲氧苄啶（ＴＭＰ）是一种临床上经常使用的抗菌增效剂，也可称为甲氧苄胺嘧啶或三甲氧苄胺嘧啶，其化学结构如图１所示。
图１ 甲氧苄啶的化学结构式
甲氧苄啶属于广谱抗菌药，它的药理作用和磺胺类药物相似，但拥有更强的抗菌活性。
市场上销售的甲氧苄啶复方制剂主要用于治疗呼吸道、泌尿道疾病。同时也可以用来治疗猪萎缩性鼻炎、幼畜肠道感染和猪传染性胸膜肺炎等疾病。这一类复方制剂还可以用来治疗家禽类的鸡白痢、大肠杆菌病、霍乱伤寒、鸡传染性鼻炎等，并且具有显著的疗效。
学者们通过对甲氧苄啶和磺胺类药物复方制剂的深入研究发现，甲氧苄啶同样也可与其他抗菌药或抗生素联合使用，如青霉素、土霉素、四环素、卡那霉素、多西环素、恩诺沙星、诺氟沙星和头孢噻呋等。当其与抗菌药联合使用时，同样能显著增强药物本身的抗菌效果。以下对近年来研制的含甲氧苄啶的复方制剂及其疗效进行总结，并为后期复方制剂研发的新方向提供依据。
1.1、磺胺氯吡嗪钠－甲氧苄啶可溶性粉
磺胺氯吡嗪钠是用于抗球虫病的广谱抗菌药，在临床上对鸡球虫病的治疗应用广泛。此药物的主要特点是它不仅不影响宿主对球虫的免疫能力，还能在动物体内较快的吸收，并且药物分布较广、药效维持时间长等。单方磺胺氯吡嗪钠可溶性粉在实际生产中有广泛的应用，现阶段随着使用时间的增加其耐药性也在增加，它的临床效果每况愈下。而在磺胺氯吡嗪钠的基础之上加入抗菌增效剂，可以提升治疗效果，以适应当下养殖现状。
磺胺氯吡嗪钠和甲氧苄啶的配伍使用，一方面减少了药物的用量，降低了养殖户的用药成本；另一方面还能降低药物在动物体内的浓度，相应地也能降低动物体内药物残留量。
吕凤霞等通过对甲氧苄啶研究发现，由于其水溶性差，限制了药物制剂的剂型开发；选择合适的水溶性载体配合熔融法的制备工艺使甲氧苄啶均匀分散在载体中，从而增加甲氧苄啶在水中的溶解度，通过固体分散体技术制备而成的磺胺氯丙嗪钠－甲氧苄啶可溶性粉的平均得粉率为98.65％，并且其中甲氧苄啶的平均含量值为6.79％；该复方可溶性粉不仅能有效降低鸡球虫病的发病率，还对提高患病鸡治愈率和降低患病鸡的死亡率有明显效果，与单方磺胺氯丙嗪钠可溶性粉比较，磺胺氯吡嗪钠－甲氧苄啶可溶性粉以200～300ｍｇ／Ｌ（以磺胺氯吡嗪钠计）饮水连续给药３～５ｄ，在临床上对鸡球虫病治疗效果良好，本品在使用过程中用量更少、疗效更佳。此复方可溶性粉不仅对鸡抗球虫病的疗效显著，而且在实际应用中也能开拓广阔的市场。
1.2、恩诺沙星－甲氧苄啶颗粒剂
薛润天通过研究恩诺沙星和甲氧苄啶复方颗粒剂制备方法，研制出新的复方恩诺沙星颗粒剂，根据抑菌试验的结果确定恩诺沙星和甲氧苄啶的最佳配比为２∶１，并且对无乳链球菌和金黄色葡萄球菌有良好抑制效果；此复方颗粒剂中，恩诺沙星的含量为5.0％，甲氧苄啶的含量为2.5％，β－环糊精的含量为92.5％；与两种药物单独使用的效果比较可知，甲氧苄啶对恩诺沙星具有明显的增效作用，而通过现代工艺制备而成的颗粒剂与传统湿法制粒相比，可以大大提高药物在体内的利用率。不仅如此，颗粒剂的制备使其新特点也不容忽视，如在动物体内能更快地分散、无异味、更容易让动物服用，并且在体内起效快。
此外，相比于传统制剂的运输，颗粒剂具备更加便捷的特点。此颗粒剂制备的思路主要是借鉴了人医中药颗粒剂的制备，通过对颗粒剂制备工艺的深入研究，其制备工艺和制剂质量均得到飞跃式发展，为兽医临床用药打开了新局面。颗粒剂的制备使得药物性质更稳定，药效发挥更彻底，便于保存和运输，具有广阔的市场前景。
1.3、头孢噻呋－甲氧苄啶注射剂
宋美英等通过对甲氧苄啶和头孢噻呋的牛源致病性大肠杆菌防突变浓度（ＭＰＣ）和耐药突变选择窗（ＭＳＷ）的研究，发现两种药物配伍使用后能降低头孢噻呋单独使用时对致病性牛源大肠杆菌的防突变浓度，并且能缩小耐药的突变选择窗。研究表明，头孢噻呋主要是通过转肽酶来阻断黏肽的合成，而甲氧苄啶则主要通过抑制二氢叶酸还原酶来影响叶酸的合成，从而阻碍菌体内核酸的合成。
头孢噻呋联合甲氧苄啶的防突变浓度是头孢噻呋单独给药的１／８，并且其耐药突变选择窗也缩小了８倍，更进一步说明不同作用机制的抗菌药物配伍使用能够缩小耐药突变选择窗和减少耐药突变体的产生。当头孢噻呋和甲氧苄啶联合使用时，其抗菌结果是协同作用或者相加作用。在此研究基础上，进一步对头孢噻呋与甲氧苄啶筛选适当的药物比例以及合适的辅料，联系实际中牛大肠杆菌的发病部位以及给药途径进行一系列的研究来确定其复方制剂的制备。头孢噻呋－甲氧苄啶注射剂的成功研制在理论上可以降低头孢噻呋的耐药性，也可以减少头孢噻呋的用量，为“减抗”的发展提供了新方向。
1.4、海南霉素钠－甲氧苄啶溶液
郭丽华对海南霉素钠和甲氧苄啶复方溶液剂的组方进行了研究，通过对复方海南霉素钠溶液制备工艺的改进得到了能与水互溶的溶液剂，克服了预混剂拌料困难和混合不均匀的缺点。海南霉素钠与甲氧苄啶的复方组合，可以任意比例分散于水中，此复方制剂不仅提高了抗球虫的效果，延缓耐药虫株的产生，还提高了生物利用度，且能适用于家禽大规模饮水用药的习惯。
与传统抗球虫药物的使用相比，此复方溶液剂应用于肉鸡球虫病的防治，并且能将鸡球虫病的治愈率提升到９５％。海南霉素钠－甲氧苄啶溶液不仅能减少养殖户的劳动工作量，而且能降低养殖户的养殖成本，对于提高养殖户的收益和降低病害对禽类动物的影响具有积极的意义。
1.5、氟苯尼考－明胶冻干粉
黄晶晶对氟苯尼考明胶纳米药物制备工艺进行了研究，制备所得氟苯尼考－明胶冻干粉相对于氟苯尼考注射液在体内的达峰时间推后，最高血药浓度为注射液的１倍，其代谢半衰期时间明显增加，５ｄ仍能检测到药物浓度为最高血药浓度的１／５，相对利用度高达141％，具有较好的缓释效果；此制剂将氟苯尼考分子中含有的氨基、羟基及羰基、磺酰基等极性基团，在水溶液中可以分别与明胶分子中的羰基和氨基、羟基等形成氢键作用力，将药物分散于基质中，结合明胶纳米微球制备工艺简单，使其具备缓释的特点。在氢键和包被共同作用的基础上，制备的氟苯尼考纳米药物粒径小、包封率和载药率均较高。此方法可以有效改善氟苯尼考的溶解性，增加药物缓释效果、抗菌作用和生物相容性。明胶纳米药物的制备工艺是氟苯尼考制剂扩大市场应用的一个新方向。
1.6、恩诺沙星－乳酸甲氧苄啶溶液
张洁将恩诺沙星和乳酸甲氧苄啶联合使用，使得两种药配伍制备出的复方溶液剂在实际应用中疗效显著，通过药物不同比例下的体外抗菌活性试验结果确定了恩诺沙星和乳酸甲氧苄啶的最佳药物比例为２∶１；按照相应的工艺流程制备出恩诺沙星－乳酸甲氧苄啶溶液，该制剂的PH为5.1±0.1。
恩诺沙星和乳酸甲氧苄啶分别对４种常见致病菌的抑菌作用较好，但达不到杀菌效果。而联合用药治疗由这几种细菌感染时，减少其中１种或者２种药物的用量就可以提高治疗效果，这对复方溶液剂的研制具有重要意义。因此，将恩诺沙星溶液联合乳酸甲氧苄啶制备成为复方药应用于临床中，能将恩诺沙星与甲氧苄啶的药理、药性更好地发挥出来，从而使两种药物在畜禽养殖中能够得以更大范围的应用。而对于恩诺沙星存在适口性差的问题，在下一步的研究中应把改良药物的适口性作为重点，使之容易被动物接受。
1.7、琥乙红霉素－乳酸甲氧苄啶纳米乳
郑星星等对琥乙红霉素和甲氧苄啶配伍制备纳米乳的组方进行了更深地研究，琥乙红霉素纳米乳各原辅料的用量为：琥乙红霉素２．８％、乳酸甲氧苄啶的含量为琥乙红霉素的１／５，ＥＬ－4035.2％、肉桂醛7.5％，最后用蒸馏水定容至规定容积；在此工艺下，得到药物分子粒径很小且能轻易穿透细菌，并能稳定吸附于细菌表面的琥乙红霉素纳米乳，使药物穿过细胞的细胞壁更加轻而易举，从而达到杀菌的效果。此外，纳米乳制剂具有缓释的功能，可以延长杀菌时间，提高杀菌浓度。按此组方制备的复方琥乙红霉素纳米乳与琥乙红霉素颗粒和琥乙红霉素片相比，针对致病性大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和变形杆菌的感染，琥乙红霉素－乳酸甲氧苄啶纳米乳的抑菌效果更佳。因此在临床应用上对此复方纳米乳制剂应加大推广力度。
（未完待续 ）
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