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我国兽药生产企业现状
现代畜牧网 http://www.cvonet.com 2011/4/28 14:07:08 关注：1466 评论： 我要投稿
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我国的兽药生产企业起步较晚，规模较小，技术力量薄弱，但发展势头迅猛。据有关报道，截至2002年，全国兽药厂有2400余家，生产的各种兽药品种规格约2000余种，年产值超过150亿元。但存在如下问题：一是企业规模小，产品档次较低，与国外大公司的差距很大。国内2400多家企业中，年产值500万元以下的占到了60％以上，有的企业仍处于小作坊状态，技术和产品仅限于分装和复配。而梅里亚公司2000年的销售量是149亿美元，辉瑞公司113亿美元，罗氏公司106亿美元。二是产品保护力度较弱，没有形成开发自主知识产权的能力，目前我国批准的几个一类新兽药均末获得国际认可，不能享有自主知识产权。三是没有形成较具实力的动物用原料药生产基地和研发力量，制剂品种少。目前专门从事动物用药研究机构和原料药生产企业较少，兽药厂大部分为制剂厂。而制剂生产又缺乏较好的复配技术和有特殊增效作用及用途的配方技术，难以形成自己的特色和品牌。国外兽药研发特点之一是一药多剂，原料和制剂的比例一般是1：5—1：7，如法玛西雅—普强公司将林可霉素制成预混剂、水溶剂，将林可霉素与壮观霉素制成复方灭菌注射液、可溶性粉剂、预混剂，与磺胺二甲咳暖复方制成预混剂；而在国内目前只有1：2—1：3。四是兽药研究开发能力差，目前仍处于仿制阶段。国外的兽药企业一般将10％—15％的企业利润用于新药的开发，而国内企业用于新药开发的经费很少，一般仅占到1％左右，许多企业甚至根本没有自己的研发队伍。1987年国务院颁布了《兽药管理条例》，同年农业部开始评审一、二、三类新兽药。新兽药系指我国新研制的兽药原料药品及其制剂；兽药新制剂系指用国家已批准的兽药原料药新研制、加工出的兽药制剂，已批准生产的兽药制剂，凡改变处方、剂型、给药途径和增加新的适应症者，亦属兽药新制剂。根据农业部《新兽药及兽药新制剂管理办法》规定，新兽药分五类。据相关材料显示，从1987到1998年共批准兽用化学药品147种，生物制品100种，生物制品中，禽用疫苗占22％。我国研制开发的二类以上新兽药主要有：①抗生素类：安普霉素、氟苯尼考；②合成抗菌药：喹烯酮、乙酰甲喹(痢菌净)、恩诺沙星、达氟沙星、二氟沙星、沙拉沙星；③抗菌促生长药：那西肽、喹乙醇；④广谱抗寄生虫药：阿苯达唑、芬苯达唑、阿维菌素、伊维菌素；⑤抗球虫药：氯羧吡啶、盐霉素、马杜拉霉素、海南霉素、地克珠利。上述药物除乙酰甲喹、海南霉素和喹烯酮外，其他均为仿制的二类药物。而国外仅1999—2000年期间上市的原料药就有49种，兽药新复方制剂29种。
2 兽药产品开发方向
(一)国外兽药的研发情况
国外兽药(主要是化学药物)自20世纪90年代持续增长，增长率在3%以下(不像人们想象的那样发展迅速)。许多兽药公司发展缓慢，合并现象时有发生。新药研发的速度不到1%，造成这种状况的原因主要有以下几种：畜禽产品市场不景气；抗菌药物促生长添加剂的前景不容乐观，如欧洲自2006年起已禁止使用维吉尼亚霉素、螺旋霉素、磷酸泰乐菌素和杆菌肽锌(欧盟国家禁止使用的仅仅是兽药作为饲料添加剂，而抗生素作为兽药来预防和防治动物疾病还在使用)造成对整个兽药市场的影响；兽药与饲料添加剂在动物性食品中的残留毒性成为全球关注的焦点；几年来抗生素的耐药性问题已经被提到议程上，美国FDA2002、2003年已禁止恩诺沙星用于禽类，所以笔者认为沙星类的药物前景不容乐观。尤其是我国沙星类的药物开发、使用较多，像氧氟沙星这样的人用药在兽医临床上的大量使用是一个很大的问题。
国外兽药的研发特点是食品动物用药相对较少，宠物用药(研发、使用)增多，抗寄生虫药物增多，抗菌药物减少；比较重视复方制剂和新制剂的研发，其主要原因是国外的食品动物以牛为主(如美国、澳大利亚)，再就是宠物药占了保健品市场三分之一以上的份额，且这两类动物都是以防治寄生虫病为主，所以国外近几年开发的抗寄生虫药物较多，这是近几年国外兽药研发的突出特点。此外，新药的研发需要投入大量的人力、物力和财力，一个新药的诞生需要花费数十亿美元，投资风险很大，相对来说药物新制剂比较少，像控释、透皮、靶向等研发技术投入比较少。
(二)国内兽药的研发情况
1.目前我国兽药的研发现状
截至2004年，农业部共批准一、二、三类新兽药199种，批准新生物制品134种。在国内批准的这199种新兽药中，抗生素类占23%，驱虫类占27%，药物添加剂及促生长剂占3%，合成抗菌药占26%，抗球虫药占6%，消毒剂占7%，其它占8%。其中，三类新兽药占95%，说明我国新兽药的开发主要是以仿制为主的。
1995年、1996年我国新兽药的研发较多，最近几年的研发速度相对较慢，主要是和近几年的畜牧业行情有关，而且目前审批兽药时比较重视兽药的安全性问题(对环境、人体的安全问题)，在某种程度上企业暂时还没有相对的财力来做这方面的研究，因此，导致新药的研发速度较慢。
新兽药制剂研发能力较弱，基本上为仿制药 到目前为止，我国已批准的一类新兽药只有三个，分别是海南霉素(抗球虫药物)、乙酰甲喹(抗菌药)、喹烯酮(抗菌促生长剂)。
开发的兽药制剂和剂型种类单一 我国的兽药品种非常少，而且兽药剂型也非常少，兽药原料产品出来以后主要是做成粉剂、散剂、口服液、预混剂和普通注射剂，新开发的剂型还是比较少。我国原料药种类比较少，而开发的药物剂型又比较少，所以说，我国的兽药种类较少。目前我国研究开发的药物主要用于食品动物，其中60%以上的药物为抗菌药物，其它药物如抗寄生虫类药物发展相对缓慢。
中兽药和中西复方制剂品种繁多，但技术含量很低 今年上半年，地标升国标的中药产品很多，但是技术含量很低，大多采用传统的工艺生产。我国中草药已有几千年的历史，到目前为止已经开发了很多中药配方，但技术含量低、工艺简单疗效不确实。
受我国国情影响比较大 20世纪80年代，我国开始大力发展养禽业，所有兽药几乎都是禽药，上世纪90年代集约化养猪业、水产养殖业有了长足发展，因此，猪药、水产用药随之发展。现在奶牛业有了很快的发展，所以用于奶牛的药物将有所发展。
2.目前我国兽药企业的研发现状
我国兽药企业数量多，但规模小、生产水平低，很突出的问题就是重复生产，一种产品一种剂型有上百家厂家生产(包括一类二类新兽药)，一个产品可能好几个厂家同时申报，最典型的就是黄霉素的例子。但是像欧盟国家，一个产品只允许一个厂家生产；新兽药新制剂创制能力很弱，除了少数企业外，大部分企业能力有限，兽药质量水平相对较低，这些年我国也开发了一些奶牛用药物，比如治疗乳腺炎、子宫内膜炎的药物，但多为仿制，与国外的产品相比，从疗效尤其是安全性方面差的很远，比如乳房炎的注入剂，用于治疗泌乳期奶牛的乳房炎，国外大多数药物的弃奶期为3-6小时，而使用国内药物的弃奶期较长。
目前我国排在前10位的动物药品生产企业年均产值仅为几亿元人民币，而世界上动物药品生产企业排在前20位的年产值均达3亿美元。
二、我国的兽药研发思路
2．1 兽用原料药的开发 兽用原料药研究开发仍以抗菌素和抗寄生虫药物的开发为主导方向，利用现代生物技术(克隆技术、基因工程)开发新型抗生素，由于细菌的耐药性受到普遍关注，今后的发展方向是开发动物专用抗生素。
2．2 西药复方制剂的开发 复方制剂关键是配方和剂型的设计，可运用专利信息指导药物开发。专利信息是药物开发的灵魂，一般来说专利文件的公开要比专利商品化早很多年，尤其是药物，从新化合物专利开始到药物上市约需要5—8年，且专利文献中报道的科学发明创造大约有70％的内容是其它文献不予报道的。利用专利信息，可了解国内外的研究动态和市场需求，从而确定本单位的产品开发方向和目标。此外还可以利用专利的时效性和地域性进行合理仿制，待专利保护期满后，合理借鉴和开发类似产品。
2．3 兽药制剂新剂型的开发 由于药物的制剂剂型能改变药物作用的性质、速度，消除或降低毒副作用，所以一个好的原料药还必须有一个好的制剂剂型，才能充分发挥其疗效，研制开发兽药制剂新剂型至关重要。现代药物的制剂剂型发展在制剂学上分为四个时代：普通制剂、缓释制剂、控释制剂和靶向制剂。目前认为比较有发展前景的剂型有：①气雾剂：呼吸道吸入用(定量阀门)，皮肤、粘膜及空气消毒(非定量阀门)；②栓剂及锭剂：可通过直肠吸收，防止不良反应和药源性疾病；②缓释剂：有长效多层片、骨架片、包心片、微胶片等；④微型胶囊：将药物包封于脂质体类脂双分子层形成的薄膜中而形成的微粒体剂型；⑤灌洗剂、滴丸剂；⑥弹丸剂：如硒弹等；⑦颗粒剂：水溶剂、混悬剂、泡腾剂等；⑧膜剂：如口服膜、服用膜；⑨控制释放制剂：口服缓释、控释制剂、透皮控释制剂、粘膜给药制剂和靶位给药制剂(即微球制剂、对特定的器官组织具有靶位性)；⑩内服溶液剂：包括溶液剂、混悬剂和乳剂；⑩干乳剂：为解决乳剂物理不稳定性，将乳剂加入甘露醇、乳酸钙、葡萄糖酸钙及乳糖等支撑剂冻干制成，使用前加水复原成乳剂。
2．4 天然药物的开发 以化学合成为基础的新药开发周期长，成功率低，耗资大，不太适合目前国内的制药企业，而药物残留越来越受到各国的重视，因此世界各制药公司开始转向天然药物的开发。但目前国内中药的开发仍停留在传统的加工工艺上，严重制约了产品进入国际市场。日本的“汉方制剂”本源于中国，但由于重视制药技术的研究和开发，其产品垄断了国际天然药物市场的80％以上的份额。从1985年至2000年期间在农业部批准的67家国外公司的四个生产商的459种进口兽药中，有一部分就是中药制剂。因此深入研究和开发中药产品在目前的产品开发中显得尤为重要。
2．5 生物制剂的开发
2．5．1 长效浓缩疫苗 可通过以下技术达到此目的：首先大幅度提高疫苗抗原的浓度，然后以物理或生物的方法浓缩，最终将浓缩疫苗用适宜的成分包裹使疫苗抗原在机体内以固定缓释速度释放。
2．5．2 抗原抗体复合疫苗 用于减缓疫苗(尤其是毒力较强疫苗)的毒副作用。目前国外已将此种技术应用于IBD中等毒力疫苗的减毒研究，证明效果较好。
2．5．3 速效复合佐剂疫苗 其作用原理是复合佐剂具有迅速激活非特异性免疫和抑制侵入机体病毒增殖及防止继发感染的多重作用，一般用后24h显效，72h控制病情。
2．5．4 无病毒的同源或异源抗体制品 一是应用SPF级动物进行生产；二是对抗体制品进行有效的病毒杀灭处理，但不影响抗体的生物活性；三是利用它种动物制备异源抗体。
2．5．5 主、被动复合双向应急免疫制剂 即以抗体和相应的抗原配合适宜的佐剂，采用适当的工艺制成同种双向免疫制剂，以便长、短结合消除免疫空白，迅速并持续控制病情。
2．5．6 基因工程活载体苗
2．5．7 基因缺失苗 此方面的研究进展较快，其中伪狂犬病毒TK基因缺失苗已经被美国FDA批准进入市场，它的显著特点是可将其疫苗接种抗体和野毒抗体感染区别开来。
2．5．8 基因工程亚单位苗
2．5．9 核酸疫苗(DNA疫苗)
2．5．10 基因工程定向(或称导向、制导)疫苗 其它的还有转基因植物疫苗、转基因动物疫苗、合成败疫苗和抗独特型抗体疫苗、细胞因子和胸腺激素、超长效终生免疫疫苗等。
三、研发时需注意的问题
3.1 合理使用专利信息，要避免专利侵权 兽药仿制仍然是我国兽药开发的主要途径，但国内企业一定要了解国外专利情况，合理开发新兽药。同时要善于利用国外的药物专利，开发新的兽药和制剂，但要规避处于兽药保护期的专利兽药。国内企业在仿制国外产品时要注意避免重复研制，否则经济效益低下，如黄霉素进入我国后就有近10家制药企业同时申报，产品一上市就互相排挤，造成经济效益低下。
3.2 植物(中草药提取物)与天然活性物合成品的安全性问题 人工合成品不能完全替代中药或植物提取物，后者往往含有多种有效成分，机制非常复杂，目前尚未清楚。例如牛至油，目前国内有多家企业在生产牛至油，但相当一部分牛至油是合成品，不是天然的。牛至油中有七八种活性成分，除了一两个成分是天然的，其余成分全部是合成的，尤其是添加剂市场。安全性问题和药物残留方面也要注意，中药和中药提取物并不是像人们想象的那样，没有副作用，没有残留，中药也是有残留的，一个很出名的人医的调查显示，中药中至少有50多种有强烈的致癌物质，所以中药并不是绝对安全的。
3.3 研发微生态制剂时首先要考虑菌株本身产生的次级代谢物问题 这些年大家都在关注抗生素出现残留的问题，于是都开始研制微生态制剂和酶制剂，尤其是微生态制剂，但是，在研发微生态制剂时要考虑菌株本身产生的次级代谢物问题。笔者认为这些年动物性食品产生的问题，可能和这些产品有关系。众所周知复方微生态制剂中有70、80种微生物，而抗生素就是微生物发酵产生的，把这些微生态制剂添加到饲料当中，在某种条件下其中的某种微生物就可能产生少量抗生素，如这些年在出口欧盟的产品中出现的药物残留问题，有氯霉素类等药物的残留很可能就是这个问题。所以研制这类产品时首先要考虑菌株本身的安全性问题，如诱变频率，储藏过程中是否产生抗生素类物质，另外，还要注意这类产品的稳定性问题，因为动物采食以后必须要存活，并保证这些菌株在长期使用后亦不会发生突变，进而对动物环境产生危害。
3.4 研发兽用复方制剂首先要有明确的组方依据 这是复方制剂能否得到专家认可的主要原因、是不能得到新药证书的重要依据。兽用复方制剂药代、残留消除、休药期等试验资料必须具备，例如应用一种药物时，如果它的停药期为5天，但当两种或三种药物放到一起的时候，他们之间会产生相互的影响，所以组成的复方制剂的停药期不一定是5天。这种影响会表现在药效学方面和药代学方面，所以一种药物使用时有一套相关的资料，并不等于制成复方制剂后还是这套资料。当复方制剂之间的相互作用改变了药物在动物体内的过程之后，停药期也会改变，所以复方制剂研制出来后重要的是要告诉用户，停药期是几天。但并不是组成这个复方制剂的几种药物的哪个停药期都可以。
3.5 长效制剂要有休药期依据 长效制剂在动物体内的动力学过程受到剂型的影响，因此存在很大的差异，导致药物及其代谢物在动物组织内停留的时间不一样，因此，必须对长效制剂进行靶动物残留消除规律研究，制定合理科学的休药期，为临床用药提供依据。
3.6 药物研发时还应重视对生态环境的影响，从生态系统的角度出发研究兽药对环境的效应，尤其是在生态系统中富集、迁移、转化等环境行为。此外，加强研究药物对鱼体或其它经济类动物和虾类的慢性毒性、生殖毒性、免疫毒性等也是非常必要的。例如在1995年我国大的养殖场周围环境、正常菌群均被破坏，就和大量抗生素使用有关。
另外，我国兽用抗菌药物的使用占主要地位，但细菌耐药性的问题日益受到关注，抗寄生虫药仍以驱体内寄生虫和抗球虫药为主，抗奶牛细菌性感染药物的使用量持续增长，但对这类兽用药品质量和安全性要求应更高，国产兽用复方制剂和长效制剂的使用已经受到影响，宠物用药主要依靠进口或使用医用产品，国内产品寥寥无几，因此，目前我国的兽药使用现状决定了我国兽药的研发思路。
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