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猪链球菌:寻求解决方案


现代畜牧网 http://www.cvonet.com 2019/6/30 21:14:13 关注:252 评论: 我要投稿

为什么没有针对猪链球菌的有效商品疫苗?

对全球的生猪生产商、兽医和研究人员来说,与猪链球菌的斗争是一场长期的斗争。猪链球菌是一种引起断奶后仔猪脑膜炎、败血症和其它侵袭性疾病的重要病原体。世界各地的猪链球菌基因组成各不相同,使其诊断和流行病学监测复杂化。猪链球菌也是一种重要的新兴的全球性人畜共患病(职业病)。在某些地区(尤其是某些亚洲国家),经常在接触感染猪或受污染猪肉产品的人群中发生严重的疾病暴发。目前,抗生素的使用在世界各地都受到限制,这意味着生猪生产商将不得不依赖于预防方法,而不是预防性/生产中使用抗生素。那么为什么没有预防猪链球菌的有效商品疫苗呢?(Segura M.,2015年)。

猪链球菌概述

猪链球菌自然存在于猪的上呼吸道,以及消化道和生殖道。高达100%的猪是该细菌的携带者,这意味着其在没有临床症状的情况下定殖。也就是说,这些带菌猪可将细菌传递给其他动物(Gottschalk M,Segura M.,2019)。

 


图1.由多位点序列分型(MLST)确定猪链球菌血清2型的最重要序列类型(STS)。ST1血清2型菌株主要与欧洲、亚洲、非洲和南美(阿根廷)的猪和人的疾病有关。ST7是中国大陆特有的ST1的单基因座变异株。北美的情况不同,猪临床感染ST1的病例很少,仅报道了1例人感染ST1病例。事实上,北美血清2型菌株主要属于ST25(人和猪)和ST28(猪)。后者也与中国大陆、澳大利亚、日本和泰国的猪临床病例有关。日本和泰国是唯一报告ST28人感染病例的国家。除北美外,澳大利亚和泰国也报告了人感染ST25的病例。ST20仅在欧洲流行(大部分在荷兰)。在该图中,不同宿主的数字(1、20、25、28、104)代表不同的ST类型(即ST1、ST20、ST25、ST28、ST104),且不同的ST用不同的颜色表示。图改自:SeguraM、FittipaldiN、CalzasC、GottschalkM。猪链球菌的主要毒力因子:它们真的很重要吗?微生物趋势。2017年;25(7):585-599。doi:10.1016/j.tim.2017.02.005,有版权许可。

猪链球菌广泛存在于世界各地,且各地区间差异很大(图1)。根据细菌表面“荚膜”中的糖,该细菌最初被划分为35个血清型(其中对一些血清型是否属于猪链球菌仍存在争议)。然而,猪临床病例中最常见血清型有2型(全球范围内)、9型(某些欧洲国家)、3型、1/2型和7型(主要是北美;亚洲也有血清型3)。猪链球菌基于细菌“DNA指纹”存在多种“序列类型”(Goyette Desjardins,等人2014)。猪链球菌的每种血清型都含有许多序列类型(图1)。这意味着不同猪链球菌感染在血清型,序列类型,人畜共患潜力和临床症状方面具有特异性。这种巨大的变异可解释为什么研发一种“通用”疫苗以防止全球所有的猪链球菌感染的困难性(Goyette Desjardins等人,2014)。

疫苗类型

疫苗种类繁多,各有利弊。可以通过接种细菌的一种组分(亚单位)、减毒活细菌或灭活细菌来保护动物。实验性猪链球菌亚单位疫苗似乎很有前途,但需要强有力的佐剂(增强免疫系统反应的方法)。此外,由于猪链球菌的多样性,使用一种特定的成分(如蛋白质)以保护动物免受所有菌株的侵害仍然是一个挑战。在亚单位疫苗中结合不同的猪链球菌蛋白(抗原),可提供更“普遍”和有效的保护。另一方面,虽然减毒活疫苗具有不需要增强剂或佐剂的优势,但其存在一定的公共卫生风险,因为猪链球菌是动物源性的,接种的菌株可能会恢复毒性。猪链球菌减毒活疫苗的第二个缺点是,自然或实验感染的动物产生的抗体水平较低,因此很难想象一种减毒菌株(很容易被宿主消除)能够在强毒菌株不能做到这一点时诱导保护性反应。这可能解释了为什么在大多数减毒活疫苗研究中使用了加强免疫方案(Segura M.,2015)。

用于预防猪链球菌的另外一种疫苗是灭活疫苗或“细菌素”,降低了公共卫生风险,同时也限制了其刺激免疫系统的能力,故对其效果仍存在争议(Segura M.,2015)。实际上,自体疫苗是该病菌唯一可行的选择。从受感染的猪群中采集动物样本为特定猪场制备自体疫苗。因此,尽管不同地区的猪链球菌感染存在巨大差异,但已接种疫苗的动物受到保护,不受造成临床问题的同一菌株的影响。然而,将猪链球菌诊断为造成疾病的主要原因可能会使选择自体疫苗菌株复杂化。也就是说,在得出最终解决方案之前,需要对所有类型的疫苗进行更多的调查。截至2019年,绝大多数关于猪链球菌疫苗的出版物集中在亚单位疫苗研究上,其次是细菌素,最后是减毒活疫苗(图2)。

 

图2.自1990年以来每种类型猪链球菌疫苗的调查次数(信息来自Segura M.,2015和PubMed数据库)。在一些出版物中,细菌素疫苗不是研究的主要类型,而是以对照的形式进行研究。2*:仅有两项研究是使用授权公司制备的自体细菌素进行的。

猪链球菌疫苗研发面临的挑战

目前尚无如何测试疫苗效力的国际标准,这意味着很难比较不同疫苗的效果。不仅在疫苗配方、佐剂和免疫动物(母猪或仔猪)方面的研究存在差异,且在如何确定疫苗保护力方面也存在差异!使用同型抗体(或亚型抗体)对于预测免疫反应的类型很重要:理想效果是导致细菌的破坏。在猪链球菌的情况下,可以通过“杀灭试验”来测量这种效果;其可确保疫苗产生的抗体的保护性。

保护性取决于产生同种型抗体:并非所有抗体都能诱导猪链球菌的清除。然而,目前尚无标准化的猪链球菌疫苗效力测试方案(如动物模型、攻毒感染、杀灭试验等),进一步导致不一致的疫苗试验结果(Segura M.,2015)。例如,在2015-2019年间发表的17项关于猪链球菌疫苗的研究中,大多数研究都对小鼠进行了抗体检测和死亡率评估。但不到一半的研究进行了杀伤性分析(使用的方法差异很大),和/或对产生的抗体类型进行分析。进行发病率/死亡率评估或测试的研究更少!值得注意的是:虽然小鼠疫苗接种实验结果可提供一定的预测能力,但疫苗必须在猪上进行受控的攻毒实验(图3)。然而,在实验室条件下,进行猪链球菌攻毒感染仔猪的结果不一,这表明了疫苗研发的另一个缺陷。事实上,大多数猪链球菌血清型在实验条件下不能造成任何临床症状。就自体疫苗而言,几乎不存在相关研究(过去30年中仅发表了2篇论文,图2)或不完整的研究,且在大多数情况下,缺少对照组(未接种疫苗的组),以提供科学可靠的结论(Segura M.,2015)。

 

图3.实验性疫苗效力测试步骤(按疫苗类型)。

在疫苗效力测试方面尚缺乏大量的研究。有必要对母体抗体干扰进行更多的研究,以确定更适合对哪种动物(母猪或仔猪)进行疫苗接种,以及何时接种疫苗?找到仔猪疫苗接种的最佳时机是关键;母源抗体消失后,在仔猪完全不受保护(因而易受感染)之前。最后,所选择的疫苗还需在大规模生产中具有实用性;尽可能减少佐剂的数量,优先接种母猪而不是仔猪,这些都可能利于降低生产商的成本和劳动力。这些问题使研发理想疫苗更加复杂化。

需求

随着世界各地对抗生素使用的限制越来越大,猪链球菌疫苗开发和/或改进的研究就显得至关重要。鉴于各地区猪链球菌感染的多样性,自体疫苗可能是防止该病的最佳选择。这就需要进行更多的研究以促进这些疫苗试验方案的国际标准化,以便在我们失去对猪链球菌的控制之前,迅速得出有关这一问题的一致结论。

文章来源:pig333     文章编辑:一米优讯     
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