大环内酯类抗生素及其在猪呼吸道疾病中的潜在作用

现代畜牧网 http://www.cvonet.com 2020/3/2 11:14:23 关注：812 评论： 我要投稿

大环内酯类抗生素及其在猪呼吸道疾病中的潜在作用

孟含 译 张配配 校

  摘要：呼吸道疾病是养猪业面临的动物健康的最重大挑战之一。在猪的整个保育期和生长/育肥阶段，传染性细菌和病毒与环境应激的联合作用会导致猪暴发猪呼吸道疾病综合征(Porcine Respiratory Diease Complex，PRDC)。PRDC对猪健康的影响会导致动物生产性能下降，药物治疗成本和死亡率的上升。
  关键词：猪；呼吸道疾病；大环内酯类抗生素
  在养猪生产中，兽医师通常会忽视的一个方面是大多数病变和由此产生的临床症状是由宿主自身的炎症反应引起的。许多呼吸道病原体具有免疫调节特性，能使宿主的炎症反应更加严重，加大损伤力度，并导致疾病慢性化。这会延长这些病原体在宿主体内的滞留时间，对动物的遗传水平产生持久的不良影响。炎症是肺炎发展的一把双刃剑。一方面，动物机体需要有效和及时的炎症反应来消除入侵的呼吸道病原体；另一方面，长时间有害有毒的炎症反应可能会损伤动物的肺脏，并产生不良的结果。重要的致病性呼吸道病原体均会在宿主动物体内表现出一定程度的免疫调节作用。一些呼吸道病原体已经产生了可以避免或逃避宿主免疫反应的策略，这种免疫反应会引发严重的炎症反应，并使炎症慢性化，提高病原体在宿主体内的存活率。下面将列举几个案例：
  1  猪肺炎支原体
  猪肺炎支原体(Mycoplasma hyopneumoniae，M. hyo)是导致猪发生猪呼吸道疾病综合征(Porcine Respiratory Diease Complex，PRDC)的最重要的病原体之一，可引起猪慢性感染，证明该病原体具有一定的免疫逃逸潜能。免疫病理学反应被认为在肺炎支原体感染模式和相关肺部病变的发展中起着重要的作用。然而，人们尚不真正了解猪肺炎分枝杆菌的毒力和致病性。猪肺炎支原体能够刺激猪肺脏中的肺泡巨噬细胞和淋巴细胞产生促炎介质，后者在肺病变的发展上起着一定的作用，并会导致肺组织发生淋巴样增生(增殖)，表明免疫应答参与了病变的发展。相反，有证据表明其还会对炎症细胞产生抑制作用。
  2  胸膜肺炎放线杆菌
  胸膜肺炎放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumoniae，App)一旦侵入猪肺脏中的肺泡，细菌表面的化合物就会成为猪巨噬细胞和中性粒细胞的有效吸引剂，并刺激宿主肺泡中巨噬细胞分泌炎症介质，这在猪胸膜肺炎的发病机制中起关键作用。这些介质会激活猪的巨噬细胞，提高血管的通透性。胸膜肺炎放线杆菌可抑制猪巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬作用，主要是通过产生毒素来发挥作用。猪肺脏的组织损伤主要是由宿主免疫反应受到刺激后引起的。巨噬细胞被激活，产生有毒的氧代谢物，巨噬细胞和中性粒细胞都会被App毒素杀死。这些特异性免疫细胞释放溶酶体酶，引发严重的坏死、微血栓形成和局部缺血性坏死，并造成严重的组织损伤。
  3  出血败血性巴氏杆菌
  出血败血性巴氏杆菌在肺炎发生中的发病机制尚不清楚。脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)是革兰氏阴性病原菌中细菌细胞壁的代表性成分。先天免疫系统的细胞对LPS的检测最终会导致以抗体分泌为特征的体液免疫反应。鉴于脂多糖的重要作用，因此它既是一种毒力因子，也是一种血清特异性免疫原，对LPS的识别最终会导致炎症介质的释放和黏附分子的表达。黏附分子会吸引白细胞进入感染部位。出血败血性巴氏杆菌的LPS也能诱导促炎介质和免疫调节介质的表达和随后的释放。
  4  猪繁殖与呼吸综合征病毒
  在肺和淋巴组织的巨噬细胞中复制的猪繁殖与呼吸综合征病毒(Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus，PRRSV)可以通过感染细胞的凋亡(程序性细胞死亡)、邻近未感染细胞的凋亡性死亡、炎性介质的诱导、B细胞活化的诱导和细菌吞噬作用的减少引发组织病变。感染PRRSV的巨噬细胞会产生促炎介质，促进白细胞的内流和活化，提高微血管的通透性，引起肺水肿，并诱发发热，降低猪的食欲，引起猪嗜睡。同时，PRRSV通过促进免疫抑制介质的分泌而逃避宿主的免疫，从而反过来对抗诱导强烈的细胞介导免疫应答。
  5  猪流感病毒
  猪流感病毒能够诱发炎症介质的产生，引发典型的炎症和疾病。大量的中性粒细胞被招募，在感染后24 h会积聚高达50％的支气管肺泡灌洗细胞。这些中性粒细胞通过释放它们的酶，造成气管阻塞和肺脏损伤。总之，猪流感病毒对呼吸道内腔细胞的损伤和破坏既受直接的病毒感染的影响，也受先天免疫反应的影响。最严重感染的特点是呼吸道组织中存在大量的炎症介质。研究表明，组织损伤的严重程度是由促炎介质和抗炎介质之间的平衡决定的。
  6  大环内酯类抗生素的有益作用
  研究表明，一些独特的兽用大环内酯的抗炎作用远超其抗菌性能。在体外，它们被证明可以下调这些促炎症介质，调节炎症细胞的功能。在动物和人体研究中，大环内酯类抗生素已被证明可以缓解症状，在一系列感染性和非感染性疾病(例如社区获得性肺炎或哮喘、囊性纤维化、弥漫性全细支气管炎、急性肺损伤和败血症)中能够改善疾病的最终结果。大环内酯类抗生素减轻动物和人类呼吸道疾病症状的效果与其抗菌活性无关。研究人员已经对Tylvalosin(来自Aivlosin的活性成分，ECO动物保健公司生产)对由呼吸道病原体引起的有害免疫调节和炎症效应的潜在影响进行了广泛的研究。结果表明它能够以一个时间和剂量依赖型的方式在猪巨噬细胞中诱导细胞凋亡(程序性细胞死亡)，并诱导细胞吞噬作用(吞噬细胞除去死亡/死亡细胞的过程)，同时不会改变巨噬细胞坏死(濒死)。这类大环内酯类抗生素有许多其他有益作用：
  当细胞受到细菌产生的LPS的刺激时，可减少对组织有毒的中性粒细胞胞内活性氧化合物的水平。
  改变炎症的脂类介质的水平。特别是，分析显示，Tylvalosin能够抑制受刺激中性粒细胞产生白三烯B4(Leukotriene B4)，很可能会降低炎症水平可以在静息中性粒细胞中诱导产生促消退脂氧素A4(lipoxin A4)和消退素D1(resolvin D1)。
  7  猪呼吸道疾病的深层次解决方案
  除了证明对猪支原体具有显著的活性外，目前有明确的证据表明Tylvalosin还有其他与剂量有关的促进作用，可以降低猪肺炎的炎症水平，有助于猪呼吸道疾病的治疗和更深层次的痊愈。