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大黄的药理作用及其在畜禽养殖中的应用
现代畜牧网 http://www.cvonet.com 2024/1/26 19:41:52 关注：214 评论： 我要投稿
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本文着重介绍了大黄的活性成分，药理作用及其兽用制剂工艺和临床应用情况。简述主要内容为“中兽药散剂大黄末是《中国兽药典》中少数几个单味制剂，具有健胃消食、泄热通肠、凉血解毒、破积行瘀的功能，广泛用于马、牛、羊、猪等大动物，也可用于兔、禽及水产动物。如今大黄末等大黄兽药制剂临床应用大多集中在动物实热便秘，用于泻热通肠；而大黄抑菌抗炎、消除耐药性、抗病毒等功能实际应用很少。近年来，国内外对大黄的化学成分、药理、毒理作用及活性成分等有大量深入的研究，本文将有关活性成分研究结果和畜禽及部分人药临床使用情况进行综述和讨论，为大黄进一步研究以及在动物临床使用提供参考。”
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大黄是常见的中药材，被称为四大中药之一，作为世界性药物收录于19个国家的药典中。大黄是廖科植物唐古特大黄、掌叶大黄或药用大黄的干燥根及根茎[1]，前两者属北大黄，药用大黄为南大黄。大黄种类繁多，大黄属植物全球约有60种[2]，分布在亚洲亚热带和温带的高寒山区，其中我国约有40种，主要分布于陕西、甘肃及云贵川等地[3]。
大黄又名黄良、火参、肤如、川军等，气味清香者为上品[4]。大黄性情猛烈，古人称之为“将军”，有斩关夺将之能，许多重症往往非大黄不能收功。大黄入药首载于《神农本草经》，谓其“下瘀血，血闭寒热，破癥瘕积聚，留饮宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏”。《中国兽药典》中大黄末主治食欲不振、实热便秘、结症；疮黄疔毒，目赤肿痛；烧伤烫伤，跌打损伤；鱼肠炎，烂鳃，腐皮；实际应用大多集中在实热便秘的结症[5]。多年的试验研究和临床应用证明，大黄功效众多，临床应用范围广泛[6]。现代药理学研究显示，大黄具有抑菌抗炎、抗病毒、增强免疫功能、消除耐药性等作用，在病毒、细菌性疾病防治中均有良好效果[7]。研究发现大黄药材、提取物和单体化合物都具有优良的抗炎活性，可调节炎症小体的激活，特别是具有较好的抗神经炎症效果[8]，其活性成分大黄素可抑制炎症信号通路和炎症细胞浸润，减轻肺水肿、改善纤维化、缓解肺部或气管炎症等[9]。试验证实大黄素还可以消除四环素、青霉素、庆大霉素及链霉素的耐药性[10]，大黄对多重耐药性的金黄色葡萄球菌的耐药性消除效果较好，对猪源耐9种抗生素的大肠杆菌消除率大于18%[11,12]。
目前，大黄兽药制剂临床应用大多集中在动物实热便秘，于其它功能方面应用很少；大黄的组分、临床多用途探索和实验室研究在人用药方面开展得如火如荼，并取得了很大进展。本文归纳整理了大黄的药理作用、临床使用等方面最新研究成果，希望能促进大黄在畜禽养殖中抗菌、抗病毒等方面有广泛的应用，并在动物健康养殖，尤其减抗替抗等方面发挥更大的作用。
1 大黄的活性成分
大黄含有蒽甙，故呈黄色。到目前为止，大黄属植物化学成分已发现近200余种，主要为蒽衍生物类，总量约2%～5%[13]。蒽衍生物类主要有蒽醌和蒽酮两类，其他化学成分还有二苯乙烯类、鞣质类以及植物甾醇和有机酸等[14]。大黄中的蒽醌类化合物为9,10-蒽醌，羟基分布于两侧苯环上。蒽醌按母核结构可分为单蒽核类蒽醌与双蒽核类蒽醌，单蒽核类蒽醌有游离型蒽醌和结合型蒽醌两类[15]。游离型蒽醌主要包括大黄素(Emodin）、大黄酸(Rhein）、芦荟大黄素（Aloe-emodin）、大黄酚（Chrysophanol）和大黄素甲醚（Physcion），《中国药典》将上述五种游离型蒽醌类成分定为指标性成分[16]。游离蒽醌亲脂性强，可溶于甲醇等有机溶剂，难溶于水，但通过结合糖成苷后水溶性明显增加。游离蒽醌还是抗菌消炎的主要成分，但无致泻作用；而结合型蒽醌是大黄发挥泻下作用的主要化学成分[17,18]。
不同种类和栽培方法的大黄主要成分存在一定差异。从掌叶大黄根及根茎的70%甲醇提取物中分离出五种药典检测成分（芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚）及芦荟大黄素-8-葡萄糖苷、没食子酸番泻苷A和B，多糖含量约为6.45%[19]。栽培的唐古特大黄中包括五种药典检测成分的蒽醌总量为2%左右，而野生总蒽醌量为3.64%[20]。药用大黄主要含有五种药典检测成分和土大黄苷等成分。大黄药材的产地、栽培方式等对其有效成分和药理活性有决定性意义，所以一定要依法进行鉴别和监测。
2 大黄的药理作用
2.1 泻下攻积作用
无论在人还是动物的临床使用，大黄都非常普遍地用于泻下攻积，成方如大承气汤证、大黄附子汤、黄龙汤等的君药均为大黄[15]；《神农本草经》中荡涤肠胃、推陈致新、通利水谷就有此意。其中结合性蒽酮和鞣质-番泻苷A、B、C是大黄致泻的主要成分，而又以番泻苷A为最[13,21]。蒽醌类化合物与葡萄糖结合后会被肠道的细菌水解，被还原为大黄酸蒽酮，最终形成具有泻下作用的番泻苷元[22]。还有研究表明大黄素能促使肠道的平滑肌收缩和蠕动，其机制可能与增加胃动素和钙离子通道敏感性、抑制Na+、K+-ATPase活性有关[23]。
不同工艺的大黄制剂泻下作用有一定差异，陈立军等[24]发现大黄不同炮制品对热结便秘大鼠的相关症状都有不同程度地改善。不同炮制方法的大黄泻下能力大小排序为生大黄>酒大黄>熟大黄>醋大黄>大黄炭[25]。大黄煎煮时间越久，其泻下成分会减少，导致泻下作用减弱[26]。李艳玲等发现，大黄的四种制剂泻下作用强度由高到低依次为超微粉、散剂粉末、水煎液和浸泡液；超微粉的作用最强，原因可能是细胞破壁超微粉碎后，有效成分更易溶出[2]。
其实，大黄还有一定的涩肠止泻作用。大黄中结合蒽醌与可水解鞣质都有促进胃肠运动及泻下的作用，而大黄经机体消化分解产生的单体鞣质有涩肠作用，这是大黄双向调节胃肠道物质基础与机理之一[21]。大黄中的单体鞣质类成份及单体d-儿茶素等，可抑制肠道蠕动和菌胺生成酶；阻碍胃内容物向后移行并阻断了吲哚类物质产生，都有止泻作用[28]。多年的临床实践和试验结果表明，大剂量使用大黄时会产生泻下作用，小剂量使用大黄时则出现止泻作用，其机制可能与大黄中所含鞣质的收敛作用掩盖了含量过少的泻下成分的作用有关。
2.2 大黄抑菌作用
大黄抑菌的有效成分为蒽醌类衍生物，其中以大黄酸、大黄素和芦荟大黄素的抗菌作用最好。李晓帆试验发现大黄素、芦荟大黄素和没食子酸的混合液，对金黄色葡萄球菌、变形链球菌、血链球菌等七种常见菌均有一定的抑制作用[29]。大黄对金黄色葡萄球菌的Sub-MIC为37.75 mg/mL，抑菌浓度明显低于穿心莲、鱼腥草、柴胡和黄柏等常用中药[11]。大黄素对大肠杆菌也有明显的抗菌活性，其MIC为64μg/mL;0.5MIC大黄素与大肠杆菌菌液作用1～8 h，可使大肠杆菌菌液电导率、钙离子浓度、大分子物质含量、总漏出率和碱性磷酸酶活力极显著提高，说明大黄素可通过增加大肠杆菌细胞壁与细胞膜的通透性，使菌体内物质外泄，从而杀灭细菌[30]。大黄素对水产常见菌也有良好的抑菌效果，通过破坏嗜水气单胞菌细胞壁完整性、增加细胞膜通透性发挥抑菌作用；还可抑制其生物膜的形成和外毒素的溶血活性，提高机体的抗病力，有望开发成为新型抗菌药物[31]。杨敏[32]等在奶牛乳房炎防治实验表明，大黄酸制剂抑菌效果与常用抗生素相当，且呈量效正比关系。
韩佳慧等对大黄粉发酵物和水煎液比较，发现前者对大肠杆菌的抑制作用更好[33]。宋丽琴[34]用纸片法比较生大黄、酒大黄、熟大黄、大黄炭的提取液对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠志贺氏菌、链球菌和铜绿假单胞菌等细菌的抑制作用时发现，生大黄抑菌作用最强，大黄炭最弱；熟大黄抑菌作用比生大黄稍弱，但对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌的抑制作用最强。上述试验结果皆说明大黄不同剂型对畜禽大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等常见菌有良好的抑制效果，而且效果优于穿心莲、黄柏等常用中药。
2.3 抗病毒作用
大黄中蒽醌类化合物对由病毒引起的多种细胞病变有明显的抑制作用，为大黄用于畜禽病毒病的防控提供了充分依据。试验显示大黄酸在体外能够抑制、中和并阻断鸡新城疫病毒（NDV），并能有效地防止NDV与其受体结合，表明大黄制剂可作为治疗鸡新城疫的抗病毒药物[35]。这与王华[36]用适宜剂量大黄乙醇提取物进行体内抗新城疫Ⅳ系病毒感染试验取得良好效果的结论基本一致。陈甜甜等试验显示大黄能阻断病毒吸附Vero细胞，不仅能抑制病毒的合成复制，还可以直接灭活病毒[37]。
常红[38]等研究发现大黄素可较好的结合于靶酶晶体结构7VB2的底物结合位点，从而可阻碍正常核苷酸类底物进入，对靶酶执行的病毒核酸复制功能起抑制作用。测试发现大黄素具有明显的抑制核酸复制的药理作用，证明了大黄素具有抗冠状病毒及其变异株的药理活性，为畜禽冠状病毒病防治提供了理论依据。李丙珂[39]用大黄、丁香和鸡血藤等九种中草药对坏死病毒（NNV）测试表明，抑制率均超过80%，其中大黄活性最佳，抑制率达到99.6%；活性成分测试显示大黄酸和大黄素均能显著抑制NNV诱导的细胞病变,且其对NNV的IC50分别为8.78μM和8.62μM，证实了大黄有成为抗NNV病毒活性分子的潜力。上述试验结果显示，大黄相关制剂能有效防治鸡新城疫等病毒病，也可用于鱼类常见病毒病的防控。
2.4 抗炎作用
现代药理学研究表明大黄药材及其提取物和单体化合物具有优良的抗炎活性，可调节炎症小体的激活，其主要通过调控氧化应激、免疫应答等细胞过程对消化和心血管系统表现出显著的药理作用。大黄素、大黄素甲醚和大黄酚等游离型蒽醌类成分都具有显著的抗炎活性。大黄鞣质类成分中的没食子酸、儿茶素以及二苯乙烯类成分的白藜芦醇等化合物，通过抑制炎症小体的激活、调节肠道微生物菌群和嘌呤代谢、调控巨噬细胞极化等途径，对心血管、胃肠道和中枢神经等系统疾病具有一定治疗效果[8]。大黄素在治疗因环境温度、湿度或大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、支原体、霉菌、H9亚型流感病毒等病原引起的急性肺部炎症等，效果可以替代地塞米松，并且安全性超越了后者[9]。
李德朋等通过试验观察到，大黄素可抑制NF-κB和MAPKs信号通路的激活并降低上皮细胞中p65、ERK的磷酸化水平，有效减轻了乳腺的炎性损伤，并对损伤有明显的保护作用，所以大黄素可尝试用于治疗很多同类炎症性疾病[40,41]。机体有炎症时，TNF-α、IL-1等细胞因子可能会过量释放激活内皮细胞等效应细胞，加速释放血栓素（TXA2）等炎性介质，形成瀑布效应，导致过度炎症反应，大黄素对此有明显抑制作用。当机体处于正常状态时，适量的大黄素对TNF分泌有促进作用，有利于机体维护免疫自稳状态。由此可见，大黄素对过度的炎症反应和正常的免疫防御都有积极作用，对免疫功能有双向调节作用[42]。日常饲粮中添加大黄素（300 mg/kg）还可以提高仔猪肝脏的抗氧化能力，显著缓解机体的氧化应激反应，减轻肝脏氧化损伤和抑制炎症反应[43]。
2.5 消除耐药性
畜禽养殖中抗菌药物的长期使用，耐药性问题日趋严重和复杂，尤其多重耐药菌大量出现成为威胁动物养殖和动物源食品安全的严重问题。丛彬等试验发现临床分离的19株金黄色葡萄球菌菌株均呈多重耐药，最低耐药数为2耐，最高耐药数为8耐；其中，对内酰胺类抗生素的耐药率为89.3%，对红霉素和庆大霉素的耐药率都大于50%[11]。刘梦元等从多个省收集到畜禽感染大肠杆菌300余株，发现其对15种常见动物用抗生素呈现出不同程度的耐药性[44]。从1970～2000年，大肠杆菌对阿莫西林等青霉素类的耐药率增加了4.3倍至81.3%，对多西环素等四环素类药的耐药率增加了1.5倍，对安普霉素等氨基糖甙类的耐药率增加了6.6倍，对恩诺沙星等氟喹诺酮类的耐药率从0%增长到53.0%[45]。普遍存在的耐药菌已成为畜禽养殖中最大的疾病风险源之一，也是抗菌药物持续过量使用最主要的原因，给畜禽养殖和食品安全带来巨大风险。
中药已有几千年的历史，很少发生耐药现象，近些年中药逐渐成为抗耐药菌和逆转耐药性研究的热点[46]。研究发现中药消除耐药质粒在体内外效率不同，在体内消除细菌耐药质粒受到中药消除作用和机体免疫功能两方面的影响，消除效果明显好于体外[12]。大黄素可以消除细菌中耐药质粒，可能是影响了DNA合成或作用于膜使DNA复制受到影响，试验显示大黄素对耐药性的消除率比十二烷基硫酸钠（SDS）提高了5.8～6.7倍，同时消除效率也大于后者[10]。同时还发现大黄对金黄色葡萄球菌耐药性的消除作用和消除率显著或极显著高于SDS 1.2%[47]，大黄还能有效消除氟苯尼考抗菌耐药基因fexA耐药基因和四环素耐药基因TetB，并且在48 h左右时的消除作用最强[11]。大黄对大肠杆菌耐药性消除率也非常高，在常见中药对大肠杆菌耐药性消除比对试验中，耐药性消除率从高到低排序为大黄（18.0%）>鱼腥草（15.0%）>柴胡（11.4%）>黄柏（8.3%）>穿心莲（5.7%)[12]。依据上述试验结果及多年的临床使用经验，大黄对畜禽常见菌耐药性的消除效果和消除率都非常好；常规连续使用2～3 d大黄制剂产品，再使用抗菌药物，同等条件下抗菌效果有明显改善。
2.6 其他药理作用
2.6.1 改善生产性能
大黄可以促进肠道对钙的吸收和骨钙的动员，对增加蛋重和降低软破蛋率有一定的改善作用。同时发现大黄可提高哈夫单位9.77%，极显著改善蛋黄的颜色，蛋黄的黄度增加8.80%[48]。饲料中适量添加大黄素甲醚，蛋鸡死淘率会明显降低，优于牛至油添加剂对照组，且平均蛋质量、合格种蛋率和产蛋率均显著高于空白对照组，与给药前相比差异显著[49]。
2.6.2 抗应激
张丽华[50]研究发现生、熟大黄和大黄炭都表现出显著抗应激效应，对胃黏膜在应激状态下可能发生的病理损伤有很好的预防作用；这为畜禽养殖中热应激、运输应激以及其他应激引起的消化系统损伤等病症提供了无残留的防控方案。
2.6.3 抗肿瘤
《神农本草经》中大黄可“下瘀血，血闭寒热，破癥瘕积聚”，阐述了大黄抗肿瘤的功能。在人用药方面，大黄的几种游离型蒽醌等活性成分已被广泛应用到肺癌、肝癌、胃癌等病症的治疗中。大黄素等活性成分通过抑制血管的新生对肿瘤的增殖和侵袭起到抑制作用，还可诱导肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖，发挥抗癌作用[51]。大黄酸可明显地抑制致癌介质——神经钙黏素、基质金属蛋白酶的mRNA和蛋白表达，其机制涉及丝氨酸/苏氨酸蛋白通路[52]。
3 大黄兽用制剂工艺和临床应用情况
大黄在《中国兽药典》中单味制剂有大黄末和大黄酊，还有动物专用的山大黄末。常用的是大黄末，按散剂的常规工艺进行药材挑拣、清洗、切片（必要时）、干燥、粉碎、包装等即可，但炮制细节还需注意。如涉及到大黄鲜切，0 h到36 h总色度值从73.32变为56.41，含水量由（68.5%±1.01%）降至（8.9%±0.28%）。大黄切片晾干过程中因活性成分下降，在泻下、抗炎及清除DPPH及ABTS自由基活性能力的作用呈现减弱趋势[53]。近几年大黄超微粉技术已逐步完善，其药粉基本单位是微细粒子团，有着高度的均匀性和全组方入药的优点，也是大黄可选的新剂型之一[54]。为了改善适口性、溶解性和生物利用度，有人对大黄素、大黄酚等大黄蒽醌类物质用羟丙基-β-环糊精进行包合，工艺指标完成较好，更便于临床使用，这是一种大黄制剂工艺和新兽药申报的可选方案[55]。
大黄相关制剂收录于《中国药典》和《中国兽药典》多年，广泛地用于临床实践，而且临床使用证实是非常安全的。小鼠实验证明大黄的安全指数为（120.0:2.63），即致死剂量比常规的致泻剂量大40余倍，表明大黄临床常用量是非常安全的[56]。
4 小结
大黄是一味有明显药理活性且临床作用广泛的中药，具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、消除耐药性等作用，可以广泛用于防控畜禽细菌和病毒性疾病，同时还可以抗高温、运输等应激，改善畜禽生产水平。尤其大黄能有效消除畜禽常用抗菌药的耐药性，更应在畜禽养殖中广泛推广，非常有利于推进兽用抗菌药使用减量化行动，有利于遏制动物源细菌耐药性增长趋势，有利于绿色养殖和食品安全。但因畜禽种类多、疫病复杂、大黄成分较多等各种因素，在畜禽养殖和疫病防控方面，还要继续探索、实践具体的用药时机、临床配伍以及新的更有效的制剂工艺等；其次，加强大黄不同产地、不同炮制方法的产品或剂型对不同动物疫病的针对性防治，可能会使研发效率和临床效果更好。同时，大黄及其活性成分新兽药的研发，与化学药品临床配伍使用等方式都很契合减抗替抗、健康养殖理念，更能有效防控畜禽疾病，提高畜牧业的健康发展。
[1]程海鹏，杜晶晶，殷百云.大黄的药理作用及其在畜禽养殖中的应用[J].家禽科学，2023,45(12):48-55.
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| 文章来源：家禽科学 文章编辑：一米优讯 |
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