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新型中兽药的注册与申报要求 巩忠福（农业部兽药评审中心 ）
编者按：新兽药注册是兽药研发过程中不可缺少的环节，而中兽药由于本身特点在注册时又不同于化学药品，为了帮助兽药研发部门做好新型中兽药的注册和申报工作，本刊特将2010年8月7日，农业部兽药评审中心巩忠福在“河北省畜牧兽医学会中兽医分会第四次会员代表大会”上讲解的新型中兽药注册、申报的相关内容整理并改变如下，供参考。
注册是新兽药上市的必由之路，拟在中国市场销售的兽药产品，应向农业部履行注册手续，法规依据是《兽药管理条例》及其配套法规，评审机构为农业部兽药评审中心，复核检验是中国兽医药品监察所与各省兽药检验检测机构。
一、新型中兽药注册的基本程序和相关法规
（一）注册的基本程序
中兽药注册的基本程序为接收材料——形式审查——受理——技术审评、复核检验——行政审批，具体可参考下图。
（二）注册的相关政策法规
与新型中兽药注册时相关的政策法规主要有以下几个：
中华人民共和国动物防疫法；
兽药管理条例；
重大动物疫情应急条例；
病原微生物实验室生物安全管理条例；
病原微生物实验室生物安全环境管理办法；
高致病性动物病原微生物实验室生物安全管理审批办法；
兽药注册办法；
新兽药研制管理办法；
农业部公告第442号公告（兽用生物制品，化学药品，中兽药、天然药物，兽医诊断制品，兽用消毒剂分类及注册要求以及《兽药变更注册事项及申报资料要求》和《进口兽药再注册申报资料项目》，编者注）。
二、新型中兽药的注册分类
根据农业部442公告规定，兽用中药、天然药物注册时可分为以下四类。
一类：未在国内上市销售的原药及其制剂，包括：
从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂；
来源于植物、动物、矿物等的药用物质及其制剂；
中药材代用品。
二类：未在国内上市销售的中兽药的某一部位及其制剂，包括：
中药材新的药用部位制成的制剂；
从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。
三类：未在国内上市销售的制剂，包括：
传统中兽药复方制剂；
现代中兽药复方制剂，包括以中药为主的中西兽药复方制剂；
兽用天然药物复方制剂；
由中药、天然药物制成的注射剂。
那么，如何界定是否为传统的中兽药复方制剂？作为传统的中兽药复方制剂，应满足三条件：一是要依据中兽医理论进行组方；二是由传统工艺制成；三是功能主治要以中兽医理论和证候语言来表述。
四类：改变国内已上市销售产品的制剂，包括：
改变剂型的制剂；
改变工艺的制剂。
那么如何界定工艺有无质的改变？首先，要看在成型工艺前，和原剂型相比有没由变化，如果没有变化，而且辅料等又不影响药效发挥的情况下，可以认为工艺无质的改变；其次，其实质是看工艺的改变是否会引起药物所含成分发生较大的改变，或是引发药物成分在体内的吸收、利用等较大改变，具体要靠综合审评来判定。
三、新型中兽药注册时需提供的技术资料
根据相关规定，中兽药根据进行注册时按分类的不同，需提供4部分、31项资料，其中综述资料为1~6项；药学研究资料为7~18项；药理毒理研究资料为19~27项；临床研究资料为28~31项。
（一）综述资料
综述资料是对注册资料的总体性介绍，从该部分资料应能获得关于本产品全面的、基本的、轮廓性信息。综述性资料项目包括：
兽药名称（指通用名称）；
证明性文件：对不侵犯他人知识产权的承诺、提供样品制备车间的GMP证书；
处方来源和选题依据；
对新产品的安全性、有效性与质量可控性做出的综合评价；
说明书的样稿及其起草说明；
包装、标签设计样稿。
（二）药学研究资料
总的来说，包括工艺研究和质量控制两个方面。
1．工艺研究
工艺研究是指剂型选择、工艺筛选和中试。
工艺筛选不可撇开药效，考察的指标应是与药效紧密相关的成分。
在工艺研究中，工艺放大的数据主要包括：使用的原、辅料情况，操作步骤及参数，关键环节的控制指标及范围，设备的种类和型号，制备规模及样品检验报告。
2．质量控制
主要包括原料和制剂的质量控制。
原料质量控制 要求使用的药材均应有国家标准，没有国家标准的应研究制定标准；提取物注册应符合有效部位达50%或单一成分达90%以上的要求，否则只能作为原料的中间体依附于制剂注册。
制剂的质量控制 质控研究的数据是质量标准制定的基础和依据，质量标准是质控技术的浓缩和反映，要选择合适的质控点及质控方法，就要着重控制影响制剂有效性、安全性的关键药味及关键成分；质控方法应具有特异性、准确性和敏感性，并且应经过验证，也应经得起验证；要重视对已有方法的借鉴，但应做研究、改进，并验证，而不是生吞、照搬。
制定质量标准时含量的测定，对于中药制剂质量控制的意义是有限的，特别是有效成分复杂或有效成分不明确的，再加上中药材成分复杂，制剂多复方，常为多种成分或多类成分共奏疗效，还难以确定某单一成分与疗效呈量效关系，对于某个或某些有效成分或指标性成分的含量控制是“多点控制”中药质量的手段之一。在进行含量测定时一定要着重做好以下几部分内容。
第一，含量测定的选择，进行含量测定时必须要求主要药味（君药）贵重或剧毒；主要药效成分明确；测定方法较为完善，包括方法准确、灵敏、考核数据齐全；要点线结合控制，如某类成分+其中一种成分。
对于测定成分，可选择有效成分或指标性成分清楚的，对单一成分定量；有效成分类别清楚的，可对总成分定量；处方中同时有枳壳和枳实，橙皮苷，黄连、黄柏等药材中都含有小檗碱时，所测成分应归属于某单一药味；含量成分不能过低，否则较难真正反映制剂的内在质量；中西结合制剂，除必须建立西药的含量测定外，还要尽可能建立中药君药的含量测定。
第二，方法学考察，对于自行建立的新方法，均要进行方法学考察研究。
样品前处理，特别是对于制剂中含有药材原粉的，对样品必要的提取纯化尤为重要，一是可以排除干扰物质，二是可以保护色谱柱。对于固定相、流动相、内标物、扫描条件等测定条件要加以选择。
除此以外，还要进行线性、稳定性、精密度、重复性测定，检测灵敏度及检测下限测定，并进行回收率和空白试验。
第三，含量限度制定 含量限度是在检验方法确定的基础上，积累足够的数据后总结提出来的。
一般要求不少于10批次的实测数据，个别过低或过高数据应分析原因，不足以作为限度制定的依据。中药制剂含量限度，有规定下限、幅度和标示量±5%~20%等三种。
另外，稳定性也是核心内容之一，其重要性可以与安全、有效、可控相提并论，主要包括影响因素试验、加速试验和长期试验，根据包装材料、贮存条件的要求，制定有效期，一般要求有实测数据和图谱，温湿度条件要求为25±2℃，RH60%±10%。
在药学研究资料部分，容易被忽视的主要有三方面的问题：
标准物质问题，必须使用合法的标准物质，包括对照品、对照药材和对照提取物。自制或其它来源的，须经权威部门标定；
包装材料问题，包装材料和容器是药品的组成部分，特别是内包材，应符合标准，并且有助于药物性状稳定，不得发生相互作用，应与制剂工艺相适应；
质量标准起草说明，应如实记录该过程，包括方法学数据和图谱资料，是读懂质量标准的钥匙。
（三）药理毒理研究资料
药理毒理研究资料是在临床前阶段对产品的有效性和安全性进行的评价，包括药理学和毒理学研究资料两部分。
1．药理学资料
安全药理学研究，目的在于探讨并确定非临床研究中出现潜在的不期望的药效活性，要初步明确产品是否有效、作用的强弱、有无实用价值及开发前景，除了传统的中兽药制剂外，均需提供药效学研究资料。
选择药效学试验方法时应注意，第一，要围绕主治，参考功能，目的明确，针对性强；第二，整体和离体要相结合，以整体试验为主；第三，效应指标的选择应注重特异性、敏感性、重现性、客观性以及多指标的综合应用。
2．毒理学资料
中药的毒性不容忽视，特别是采用现代工艺制成的成药，其活性成分已不同程度地得到浓缩和富集，不能与药材或饮片一概而论，因此，在毒理学资料中，急性毒性试验、长期毒性试验以及三致试验都是必不可少的。
急性毒性试验：主要是考察一次大剂量给药后动物出现的毒性反应和死亡情况，半数致死量LD50、最小致死量MLD或最大耐受量MTD，其给药途径一定要同临床用药一致。
长期毒性试验：是亚急性和慢性毒性试验的总称，目的在于考察动物连续给药产生的毒副反应，了解毒性反应的靶器官，确定安全剂量，为临床安全用药寻求依据。
长期毒性试验一般用大鼠作为实验对象，剂量从有效剂量到少数出现毒性的剂量范围内进行梯度设置，其试验周期与用药期相关，用药期1~3天者试验周期为14天，用药期不超过7天的试验周期为28天，用药期不超过30天的试验周期为90天，用药期30天以上的试验周期为6个月。
三致试验：是致突变、生殖毒性和致癌试验的总称。试验承担单位必须要有明确的资质要求。
除此之外，还要进行过敏性、溶血性和局部刺激性等与注射剂、腔体给药制剂安全性相关的实验。
药理毒理试验样品或对照药物应采用制备工艺相对稳定，且与最终产品工艺基本一致的样品进行试验，如果给药容量或给药方法有限制，可对制剂进行浓缩或去除辅料。对照药物原则上应采用已上市的、适应症相同或相似且疗效公认的药物。对试验单位资质的要求除特殊毒性外，在GLP认证制度推行前没有强制性要求，但建议选择有条件的专业机构去承担。
（四）临床研究资料
临床研究资料主要包括靶动物安全性试验、实验临床试验和扩大临床试验。对于临床试验单位的资质，在未推行GCP认证制度前，可在省级以上兽医临床科教单位进行。
临床试验常见问题有以下几种：
第一，与法规相抵触
主要表现为产品有对一类疫病或爆发性流行病的治疗、缺乏生物保护意识、承担单位不具备相关资质等。
《动物防疫法》明确规定：国家对动物疫病实行预防为主的方针，发生一类动物疫病时，应当采取下列控制和扑灭措施：划定疫点、疫区、受威胁区；采取封锁、隔离、扑杀、销毁、消毒、无害化处理、紧急免疫接种等强制性措施，迅速扑灭疫病；在封锁期间，禁止染疫、疑似染疫和易感染的动物、动物产品流出疫区。
第二，人工造模出现问题
主要表现为人工复制病例或疾病模型出现问题，如模型 ≠ 疾病；缺少与主治病证间的衔接；菌（毒）株、剂量、途径不合理；发病表现与攻击菌（毒）株的生物学特性不符
第三，试验设计存在问题
表现为受试病例缺乏可靠的诊断依据；不能正确把握样本数量与试验精度的关系；给药方案不明确；试验动物处置不明确；对照药物选择或使用不当；临床观测指标选择不当；疗效判定缺乏科学的标准；统计方法错误等。
第四，试验数据不够详实
表现为病例来源不明、缺少病例逐头记录或汇总资料、不够重视细节和数据的溯源、观测结果样本数不明。
第五，报告撰写问题
主要是不同于一般的试验报告；剪切、粘接或模板模式存在问题；缺少交待试验日期、地点等信息；前后文数据冲突、矛盾；缺少试验负责人及主要参加人的签章；缺少中兽药评审评价的要点。
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