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中科院微生物所已破译了目前最让人担忧的两种禽流感病毒H5N1和H7N9 跨种传播机制，并发现H7N9病毒已经出现突变，开始具备有限的人际传播的能力。
记者_石悦 徐小西 北京报道 实习记者_杜雪
无论是政府官员、科学家还是普罗大众，都迫不及待地想弄清楚两个问题，禽流感会不会人传人?禽流感什么时候会人传人?
H5N1和H7N9是近年来对人类威胁最大的两种禽流感病毒，H5N1病毒自1997年在首次感染人类后，在全球60多个国家肆虐，死亡率高达60%。H7N9在2013年2月底在中国长三角地区首次出现后，也是来势汹汹，在10个月内，中国12个省市发现了148人感染 ，其中46人死亡。
在这样的尖峰时刻，中国科学院北京生命科学研究院副院长、微生物研究所研究员、中国疾病预防控制中心副主任高福，带领他的研究团队，从分子水平上，破译了目前最让人担忧的两种禽流感病毒H5N1和H7N9 跨种传播机制。
寻找关键突变
中科院微生物所副研究员刘翟打了个比方，一个流感病毒中的八个基因构成了一个团队，其中编码HA(血凝素)的是队长，帮助病毒进入细胞;编码NA(神经氨酸酶)的是副队长，负责病毒从细胞的释放;其他六个内部基因片段主要负责病毒的复制。
高福的研究小组主要关注HA蛋白，也就是病毒入侵细胞的钥匙，它能够跟细胞表面的受体结合，帮助病毒打开细胞的大门，这种对应关系如同钥匙和锁。
流感病毒不是万能的，它不能进入所有物种的细胞，它有各自偏好结合的细胞受体，有的流感病毒只能结合鸡的细胞，有的流感病毒则能入侵人类细胞。
人的上呼吸道中存在着α-2,6糖苷键连接的唾液酸受体，传统的季节性人类流感病毒非常善于识别并结合这种受体，进而入侵人类的细胞。而下呼吸道中则同时存在与家禽的呼吸道类似的α-2,3型受体，这正是禽流感病毒喜欢结合的受体。
通常情况下，禽流感病毒不容易深入到人的下呼吸道，而只有当病毒达到一定数量时，才有可能到达下呼吸道，引起严重的肺部感染，这也是禽流感病毒发病率低，而致死率如此之高的原因。
虽然H7N9和H5N1病毒尚未获得广泛的人传人能力，而病毒一旦通过基因突变或者重配，获得了偏好结合人体上呼吸道细胞的能力，就很可能会进化出能在人际传播的禽流感病毒。
各国政府、科学家和公众一直在担忧，这种情况究竟会不会出现?毕竟在历史上，由于基因突变和重配而获得了人际传播能力的H1、H2和H3型流感，都在人群中有过大范围的流行，还出现过“大流感”。
以H5N1为例，高福和他的研究团队在2013年5月发表在《科学》杂志的一篇论文就发现，这种致死率极高的病毒，一旦发生Q226L的氨基酸突变，就会获得和人类上呼吸道细胞结合的能力。Q226L氨基酸突变早已广受关注，这正是历史上H2、H3型流感，由禽流感变成了人流感的原因。
H5N1的可怕之处还在于，它一旦发生了突变，不但会获得了与人类上呼吸道结合的能力，它的偏好性也会随之发生改变，变得容易感染人类细胞，这就意味着，它能够人传人。
“好在目前监测的天然H5N1病毒还没有发生这种可怕的突变，但也有研究表明H5N1病毒正在发生变异，变得更容易感染人类。” 论文的第一作者，中科院北京生命科学研究院副研究员施一说。
遗憾的是，在现有科学水平上，人类无法预测在什么时间会发生变异，导致这种死亡率极高的病毒可以人传人。
很快，高福团队对H7N9的研究也有了新发现：他们在2013年9月5日在《科学》杂志上发表论文称，H7N9的某些流行病毒株已经在四个关键的氨基酸位点发生突变，获得了和人类上呼吸道细胞结合的能力。
但是，H7N9本质上还是一种禽流感病毒，因为它更喜欢与拥有和家禽一样的受体的下呼吸道细胞结合。这意味着，H7N9虽然能入侵人类上呼吸道细胞，但只具备了有限的人际传播能力，也即“有限的人传人”。
“入侵下呼吸道的禽流感病毒喜欢呆在肺部，肺部里的病毒要被呼出，是比较困难的，有很多黏液把它束缚住，让它无法有效传播，”施一说。“要想在人群中广泛传播的病毒，它必须是偏好性结合α-2,6型受体，也就是更容易与上呼吸道细胞结合，呼进呼出更容易，更易于被传播。”
目前，高福的研究团队正在寻找可能导致H7N9病毒偏好与人结合的变异，“目前已经有了一些方向，不管H7N9还是H5N1，一旦变成偏好与人结合的病毒，极有可能成为下一个大流感的罪魁祸首，”施一警告。
“魔盒”仍在
另一方面，刘翟等人也在用生物信息学的方法，试图摸清禽流感是如何与野鸟的基因重配，又是如何通过家禽的运输来传播的。根据他们的研究，H7从野鸟进入中国的家禽已经有一段历史，H7N3在一些省份早有分布。而N9之前在中国很少发现，据推测是从迁徙鸟类中传入，很可能是通过雁鸭类水禽进入家禽的。由于采样缺失，这个观点目前缺乏确凿证据。
自2013年4月以来，H7N9以上海为中心，一圈圈向周围传播，每到一个新的地区，H7N9都与当地鸡群中的H9N2病毒发生重配更换内部基因，也就是“从当地招募队员”。由于H9N2本身在中国分布广泛且变种众多，H7N9也在迅速地产生不同的新基因型。通过基因型分子数据，人们能够推断出禽流感通过家禽运输的传播路径，再与现实情况相结合，就可以为跨地区活禽运输的监测提供预警。
“我们就是通过跨种传播机制和传播路径的研究，给决策提供一些建议，比如说我们研究出来这个氨基酸突变很重要，会导致人传人，那你就监测自然界会不会出现这种突变，一旦出现这种突变，就要提高防控。”高福说。
从2005年的青海湖开始，高福的禽流感研究已经进入了十个年头，他本人最近也当选了中科院院士。最近，他还在中央电视台主办的2013年科技盛典上被评为年度科技创新人物，入选理由是“为H7N9病毒和新型流感暴发的防控策略提供了重要的理论基础。”
在高福看来，关闭活禽市场、集约化养殖、集中宰杀和扑杀病禽是上策。但在中国的复杂情况下，上策不一定会被采用。H7N9疫情暴发之后，上海曾经短时间关闭了活禽市场，随后又重新开放，“中国人吃惯了活禽，这种文化习惯不可能一下子改变，可以慢慢来，需要时间。”
目前对于H5N1病毒，中国的防控措施是对家禽注射疫苗，同样是有争议的一项防控措施，“在疫苗的压力下，病毒也可能发生突变，最理想的状态还是扑杀，但考虑到扑杀的经济代价，疫苗是复杂形势下的一种无奈选择，”高福说，“我们不知道，“潘多拉”魔盒什么时候会被打开，里面会飞出什么，我们能做的，就是在它打开之后，尽快盖上它。
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