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养殖场有责合理使用抗生素
曹 旭，张 军
(法国诗华动物保健公司，北京 100102)
摘 要：随着抗生素在养殖场的广泛使用，细菌对抗生素产生耐药性的问题变得越来越严重，本文综述了细菌耐药性的产生及各国兽用抗生素分类分级使用管控实践，整理了养殖场抗生素合理使用建议，为养殖场抗生素合理使用提供参考。
关键词：兽用抗生素；细菌耐药性；抗生素有责合理使用；抗生素分级自1928年人类发现青霉素以来，抗生素在人类和动物对抗细菌感染的治疗中发挥了巨大作用。然而，随着抗生素的广泛使用，甚至滥用，抗生素出现药效降低甚至无效的情况，分析背后的原因是细菌产生了耐药性。我国是兽用化学制剂使用量最大的国家之一[1]，由于养殖群体量大，养殖场抗生素使用的管控起步晚，目前细菌耐药性问题十分普遍，导致养殖场不得不加大抗生素使用量，或者不断寻求使用更高级别的抗生素。研究表明，养殖场动物源性细菌耐药性可通过食物转移给人类，导致发生人源性细菌产生耐药性等公共危机。因此，养殖场有责合理使用抗生素应引起全行业足够重视，并加强管控，付诸实践。
1 细菌耐药性简介
细菌耐药性分为天然耐药性和获得性耐药性。天然耐药性指由于细菌的结构与化学组成的不同，本身对抗菌药不敏感，如链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药。天然耐药性是由细菌染色体基因决定的，可遗传。获得性耐药性指由于在长期应用某种抗生素时，占多数的敏感菌株不断被杀灭，而某些细菌由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，产生了耐药性，并且大量繁殖，成为优势菌株，如能产生β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素耐药。获得性耐药性可由质粒将耐药基因转移给染色体而遗传后代，成为固有耐药性，也可因不再接触抗菌药而消失[2]。
2 抗生素耐药性分类
细菌耐药性具有克隆垂直传播风险(通过克隆，亲本将耐药基因垂直传播给子代细菌)、水平传播风险(通过可移动的遗传原件在细菌间传播耐药基因)、共选择风险(使用一种抗生素后不但对同类抗生素产生耐药性，还对其他类型抗生素产生耐药性)和相似性风险(动物源和人类源的细菌耐药基因相似)。不同抗生素耐药风险不同(表1)，2019年,欧洲药品管理局就抗生素的分类和使用范围等事项指定由下属的人用药品委员会和兽药委员会批准并向公众开放咨询,最终根据抗生素的种类、药物特性、给药途径、耐药性风险以及对公众安全的潜在影响,将抗生素分为A类(avoid，“避免”)、B类(restrict，“限制”)、 C类(caution，“注意”)和D类(prudence，“谨慎”)四个类别(表2)，风险程度依次降低，为动物养殖场选用抗生素提供指导[3]。
2017年，我国出台了《食品动物用兽用抗菌药临床应用管理办法》(征求意见稿)。征求意见稿将兽用抗菌药分为非限制使用级、限制使用级、特殊使用级三大类(表3)[4]。
3 欧洲和我国抗生素管控实践
欧洲十分重视抗生素有责合理使用，自2011年以来，欧盟25成员国每年向欧洲药品管理局报告抗生素销售量，从2020年的最新抗生素使用报告来看，在欧洲，四环素类、磺胺类、大环内酯类抗生素的使用最多，2020年欧洲兽用抗生素的总销售额比2011年的下降了43％，关键的人用抗生素的销售量在2011年至2020年期间显著下降，在2020年仅占总销售额的6％(图1)。
从各类抗生素的使用情况来看，多黏菌素下降了76％，氟喹诺酮类药物下降了13％，其他喹诺酮类药物的销量下降了85％。头孢类抗生素因其耐药风险高，在人医上是重要的抗生素，在大部分欧洲国家被限制使用(部分欧洲国家完全禁止在动物生产中使用)，经过多年管控，第三代和第四代头孢药物使用占比已经非常少了，但2021年相比2011年仍下降了33％(图2)。10年来，欧洲兽用抗生素销售的下降表明，欧盟的政策和倡议，以及关于兽用抗生素谨慎使用的指导，产生了积极的效果[5]。
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 我国自2013年出台《兽用处方药与非处方药管理办法》以来，陆续出台了多项抗生素管控减量公告和条例[1]，2021年10月农业农村部在最新印发的《全国兽用抗菌药使用减量化行动方案(2021—2025年)》[6]中提出以生猪、蛋鸡、肉鸡、肉鸭、奶牛、肉牛、肉羊等畜禽品种为重点，稳步推进兽用抗菌药使用减量化行动，切实提高畜禽养殖环节兽用抗菌药安全、规范、科学使用的能力和水平，确保“十四五”时期全国产出每吨动物产品兽用抗菌药的使用量保持下降趋势，肉蛋奶等畜禽产品的兽药残留监督抽检合格率稳定保持在98％以上，动物源性细菌的耐药趋势得到有效遏制。到2025年末，50％以上的规模化养殖场实施养殖减抗行动，建立完善并严格执行兽药安全使用管理制度，做到规范科学用药，全面落实兽用处方药制度、兽药休药期制度和“兽药规范使用”承诺制度。赵琦等[7]对2019年我国兽用抗菌药销量数据进行了统计分析,按照兽用抗菌药销售量等同于使用量的评价指标，结果发现，2019年国内兽药使用总量为37 159.12 t,其中使用量最大的是四环素类,占比36.56％；促生长用抗生素的使用量为 14 871.05 t,占比48.12％,每吨动物产品的兽用抗菌药使用量为160 g。自2014年以来，我国每吨动物产品使用抗菌药的量呈现逐年下降趋势，2019年略有上升，显示出我国科学使用兽用抗菌药水平有所提高。
4 养殖场抗生素应用问题及建议
在猪群体预防治疗层面，在2020年7月起饲料禁抗大背景下，饲料中抗生素添加有所好转，但部分养殖场仍存在人畜公用、盲目添加、长时间使用单一抗生素等问题[8]。猪场应遵守国家相关法规条例，更多地从管理角度，加强生物安全，科学合理免疫，加强环境控制，加强卫生管理，按饲料厂家推荐营养套餐饲喂，提高猪群健康度，减少群体非必要抗生素使用。
在猪的个体预防治疗层面，部分养殖场一线人员缺乏抗生素合理有责使用知识和素养，不管遇到什么病症，盲目使用级别高、耐药风险高的头孢类抗生素，造成相应抗生素药效降低，养殖场细菌产生耐药性。养殖场在个体预防方面，比如母猪产后保健、仔猪常规保健，应优先使用耐药风险较低的抗生素。个体治疗应精准诊断，在细菌培养及药敏试验或相关替代试验之前，对于已知的或怀疑为细菌感染的初期治疗，选用耐药风险低的非限制使用级抗菌药。针对猪场常发细菌性疾病，采集典型病例组织病料，进行药敏试验，筛选敏感药物治疗和预防。
抗生素按照药效药动学可以分为浓度依赖性和时间依赖性。时间依赖性抗生素的抗菌杀菌活性与其同细菌接触的持续时间成正比，需要多次给药或者选用长效制剂；浓度依赖性抗生素的杀菌活性与自身的浓度(或给药剂量)成正比，通常采取一日剂量，一次给药，可以提高浓度来提高药效。临床应用时应根据不同的抗生素药动-药效模型，参照说明书用药，给足剂量，确保疗程，使抗生素药效发挥最大，毒副作用和耐药性降到最低。
5 讨论
养殖场抗生素合理使用任重道远，需要养殖业所有相关人员参与，政府相关机构组织加强抗生素监管、耐药性监测、定期发布细菌耐药性信息，建立细菌耐药预警机制，给养殖场提供指导培训；养殖场生产者应改善环境，改善动物的营养水平，加强饲养管理，提高动物群体的健康度，减少非必要保健，精准诊断，精准用药，分级使用，严格执行休药期规定；动物保健公司及院校科研机构不断传递抗生素有责使用、合理使用理念，加强抗生素使用培训交流，生产优质抗生素，研发抗生素替代产品。相信在行业所有人的努力下，养殖场的动物会越来越健康，抗生素有责合理使用，耐药风险会得到有效管控。
参考文献
[1] 沈建忠．如何正确理解抗生素在动物养殖业上的地位和作用[J]．兽医导刊，2017(15)：6-8.
[2] 肖德福，刘兵，刘松，等．动物源性细菌耐药性产生的原因及解决措施[J]．兽医导刊，2020(9)：109[3] 张军，陈坤，亢继俊．欧洲药品管理局关于抗生素的最新分类和使用建议[J]．国外畜牧学(猪与禽)，2020,40(3)：51-55.
[4] Sales of veterinary antimicrobial agents in 31 European countries in 2019 and 2020[R]．European Medicines Agency，2021.
[5] 食品动物用兽用抗菌药临床应用管理办法[S]．农业农村部，2017.
[6] 全国兽用抗菌药使用减量化行动方案(2021—2025年)[S]．农业农村部，2021.
[7] 赵琪，李霆，姜子楠，等．2019年我国兽用抗菌药使用情况分析研究[J]．中国兽药杂志, 2022，56(1)：71-76.
[8] 蔡旻奇．抗生素在动物养殖业上的地位和作用[J]．今日畜牧兽医，2021(11)：83.
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